努南综合征

概述

努南综合征（Noonan syndrome）是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体显性遗传病。典型临床表现包括特征性面容、矮小、先天性心脏病和骨骼异常等。目前已知的致病基因包括 PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF 和 MAP2K1。

病因和流行病学

目前已知的致病基因至少有 8 个。约 50％ 的患者是由于 PTPN11 突变所致，已报道的突变达 142 种；约 13％ 的患者是 SOS1 突变所致，已知突变 71 种；RAF1 和 RIT1 各占 5％，已知突变分别有 48 种和 25 种；KRAS 突变占 5％以下，已知突变 43 种；其他基因包括 NRAS、BRAF 和 MAP2K1 各占 1％，已知突变分别为 14、65 和 21 种。国外文献报道发生率 1/2 500～1/1 000 活产儿，国内暂无准确的流行病学数据。

临床表现

1.典型面容　所有年龄患者均有上睑下垂，眼距宽，内眦赘皮，双眼外角下斜；双耳位低，后旋，耳廓厚。儿童患者还可有前额饱满，后发际低，鼻短，鼻梁低，鼻尖饱满；唇厚，鼻唇沟深而宽直达上唇等。

2.矮小　出生时正常，1 岁后渐出现矮小。骨龄常落后，部分成年身高可达正常下限水平。

3.心血管　50％～80％患者有先心病，肺动脉瓣狭窄最常见，其他包括肥厚型心肌病，室缺，肺动脉分支狭窄，法洛四联症和主动脉缩窄等。典型心电图改变包括心电轴极度右偏伴胸前导联 QRS 波逆时针旋转，V1 导联心电轴左偏、左前支不全传导阻滞或 RSR 波形。

4.精神运动发育落后　婴幼儿期运动发育落后，50％学龄期患者协调能力差，25％学习障碍，6％～23％IQ 低于 70，部分患者语言能力差，成年患者易有抑郁情绪，也有报道此病患者自闭症谱系表现发生率较高。

5.颈蹼

6.胸廓异常 鸡胸或漏斗胸。

7.乳距宽

8.男性隐睾 60%～80%男性患者合并隐睾，可致生育障碍。

9.凝血功能异常和淋巴管发育不良

10.其他 肾脏畸形（肾盂扩张、双输尿管畸形、孤立肾、肾发育不良、远端输尿管狭窄等），男性精子生成障碍，斜视，眼颤，皮肤牛奶咖啡斑和雀斑，四肢毛囊角化症，Ⅰ型阿诺德-基亚里畸形，脑积水，肝脾大，恶性肿瘤发生率增加等。

11.宫内表现 母亲孕期羊水过多，胎儿颈部透明带增宽，胎头相对较大，心脏和肾脏异常。

辅助检查

1.染色体核型分析 努南综合征患者存在面容特殊、多发畸形和多脏器受累，首先要除外染色体病，尤其当患者是女性时。

2.心电图 典型的心电图改变为心电轴左偏，左胸导联R/S异常和Q波异常。

3.心脏超声 最常见的心脏异常是肺动脉瓣狭窄或伴肺动脉瓣发育不良，其次为房间隔缺损、肥厚性心肌病和部分房室通道缺损；其他心脏彩超异常包括动脉导管未闭、主动脉瓣狭窄、二尖瓣病变、肺动脉瓣上狭窄、室间隔缺损和法洛四联症等；少见改变包括肺动脉高压、肺动脉闭锁、扩张型心肌病、限制型心肌病、冠状动脉异常和主动脉根部扩张等。

4.腹部超声 患者可以有先天性肾脏发育异常，包括肾盂扩张、双输尿管畸形、孤立肾、肾发育不良、远端输尿管狭窄等。少数患者有脾大或肝脾大。

5.血常规 努南综合征不直接造成血常规改变，但是，当出现血液系统并发症和脾大时，可以有相应的改变。

6.头颅 MRI 中枢神经系统结构异常不常见，可以有Ⅰ型阿诺德-基亚里畸形和脑积水。

7.听力检测 患者可有神经性或传导性耳聋。

诊断

努南综合征的诊断主要依据临床表现、染色体检查正常和基因检测。

1.临床表现 典型面容，矮小，先心病，发育落后，颈蹼，胸廓异常，鸡胸

或漏斗胸，乳距宽和男性隐睾等。

2.临床诊断标准 Van der Burgt I 等 1994 年建议的临床诊断标准：

（1）主要指标

1）面容：典型面容前额饱满，后发际低，上睑下垂，眼距宽，内眦赘皮，

双眼外角下斜，鼻短，鼻梁低，鼻尖饱满，唇厚，鼻唇沟深而宽直达上唇，双耳

位低、后旋和耳廓厚。

2）心血管：肺动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻性心肌病和（或）典型心电图改

变。

3）身高：低于 3％。

4）胸廓：鸡胸（漏斗胸）

5）家族史：一级亲属患努南综合征。

6）其他：智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。

（2）次要指标

1）面容：不典型特殊面容。

2）心血管：心脏其他异常。

3）身高：低于 10％。

4）胸廓：盾状胸。

5）家族史：一级亲属可以患努南综合征。

6）其他：智力落后，或隐睾，或淋巴管发育不良。

（3）临床诊断：满足以下标准之一可以临床诊断，确诊有赖于基因分析。

1）2 个主要指标。

2）1 个主要指标加 2 个次要指标。

3）4 个次要指标。

3.基因诊断 检出相关基因的致病变异具有确诊意义。建议利用二代测序分

析方法，选择包括已知 8 个致病基因（PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、

NRAS、BRAF 和 MAP2K1）的基因 panel 测序或全外显子分析。

鉴别诊断

1.特纳综合征 是最常见的女性染色体病。经典型染色体核型为 45，X。

与努南综合征的相似之处是新生儿期的淋巴性水肿、矮小、面部黑痣、颈蹼、先心病、肘外翻和泌尿系统畸形等。染色体核型分析可以确诊。

2.Cardiofaciocutaneous（CFC）综合征 与努南综合征的相似之处是眼距宽、眼外角下斜、内眦赘皮、上睑下垂、矮小、先天性心脏病等。致病基因包括 BRAF（75％～80％）、MAP2K1、MAP2K2（10％～15％）和 KRAS（＜5％）。

3.Costello 综合征 与努南综合征不同之处为严重喂养困难，皮肤明显松弛，手足掌纹明显深，面部或肛周可有乳头状瘤，随年龄增大，腹腔实质性脏器和输尿管恶性肿瘤发生率增加。致病基因是 HRAS 基因。

4.伴生长期毛发松动的 Noonan 样综合征（Noonan-like syndrome with loose anagen hair） 与努南综合征不同为头发（头发稀少、易脱落、生长慢）、皮肤色素沉着、湿疹、鱼鳞病等，由 SHOC2 基因突变所致。

5.神经纤维瘤病Ⅰ型 少数患者可以有与努南综合征相似的面容和肺动脉瓣狭窄。NF1 基因突变分析确诊。

6.LEOPARD 综合征 与努南综合征的致病基因相同，是由 PTPN11 和 RAF1 基因突变所致的常染色体显性遗传病。不同之处是患者有多发皮肤雀斑样皮疹、神经性或传导性耳聋。

7.嵌合型 22-三体征 嵌合型 22-三体征与努南综合征的相似之处是眼距宽和上睑下垂；嵌合型 22-三体征患者智力落后更明显，很少有心脏病变。染色体核型分析可以确诊。

治疗

此病没有根治方法，建议定期随诊和对症治疗。

1.随诊 常规体检和生长发育、语言、智力行为评估；定期心电图、心脏超声、肝脾和泌尿系统超声、凝血功能和听力检查等。

2.对症治疗 智力发育落后，心脏和泌尿系统疾病，凝血功能障碍，听力和骨骼异常等，建议在专科医生指导下治疗，以改善生活质量。

3.矮小治疗 美国 FDA 和欧洲已经批准生长激素用于努南综合征所致矮小。生长激素治疗努南综合征的适应证包括身材明显矮小、GH-IGF-I 轴受损和

有明确生长激素治疗效果的病人。美国建议剂量可达 0.066mg/（kg・d）。目前，在国内生长激素尚无治疗努南综合征的适应证。

4.遗传咨询　努南综合征为常染色体显性遗传病，患者父/母如是患者，再次生育再发风险为 50%；患者父/母如不是患者，再次生育再发风险＜1%。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程（图 84-1）

典型面容，怀疑

Noonan 综合征

↓

外周血染色体核型

正常　　　　　　　　　　　否 → 考虑其他诊断

↓

是

以下至少一条阳性：

①矮小

②心脏超声异常

③精神运动发育落后　　　　　　　否 → 考虑其他诊断

④一级亲属患 Noonan 综合征

⑤鸡胸、漏斗胸

⑥智力落后、隐睾和淋巴管发育不良

↓

是

基因二代测序分析

（包括 PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF 和 MAP2K1 基因）

〔图：84-1　Noonan 综合征诊疗流程〕

参考文献

[1] Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, et al. Noonan syndrome. Lancet, 2013, 381: 333-334.

[2] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/genetests

[3] 邬玲仟,张学.医学遗传学.北京:人民卫生出版社,2016:602-607.

[4] Van der Burgt I, Berends E, Lommen E, et al. Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan syndrome. Am J Med Genet, 1994, 53(2): 187-191.