Castleman 病

概述

Castleman 病（Castleman disease，CD）又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症。是一种较为少见的淋巴增生性疾病。1956 年由 Benjamin Castleman 首次报道。临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累的情况不同，可将 CD 分为单中心型（unicentric CD，UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）。前者往往仅累及单个淋巴结区域，相关症状较轻，外科治疗效果良好；后者则累及多个淋巴结区域，有较为明显的全身症状，预后较差。

病因和流行病学

CD 较为公认的发病机制主要包括细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、人类疱疹病毒-8（HHV-8）以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。HHV-8 又称卡波西肉瘤疱疹病毒，最早发现于合并有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的卡波西肉瘤患者（对肉瘤组织标本进行测序时发现非人类基因组序列，经对比提示与疱疹病毒存在同源性）。早期的研究人员由于观察到卡波西肉瘤与 MCD 的临床相关性，从而深入研究并发现了 HHV-8 与 HIV 感染以及与 CD 的密切关系。HIV 感染人群的 CD 发病率较高，HIV 阳性 CD 患者常同时合并 HHV-8 感染：一项研究发现，在 14 例合并 HIV 感染的 MCD 患者淋巴结标本中，均检出了 HHV-8 的基因序列；而在 17 例未合并 HIV 感染的 MCD 患者中，亦有相当比例（7/17）检出了 HHV-8 的基因序列。其他可能的机制还包括系统性炎症性疾病、除白介素-6 之外的其他细胞因子、除 HHV-8 外的其他病毒感染（如 Epstein-Barr 病毒等）。CD 的发病率仅约 0.2/10 000，美国每年新增病例约 5600 例。中国暂无明确的发病率数据，若以美国发病率数据推测，估计每年新增病例 20 000～30 000 例。UCD 发病率相对较高，常发生于 20～30 岁人群，男女发病率近似；MCD 的发病率相对较低，常发生于 40～60 岁人群，男性略多。

临床表现

单中心型 CD 往往仅表现为淋巴结肿大，而无全身症状。肿大淋巴结的中位

直径约 5.5cm，常见于胸部（24%）、颈部（20%）、腹部（18%）、腹膜后（14%）。部分单中心型 CD 患者容易合并副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎以及生长发育迟缓。多中心型 CD 除了多发淋巴结肿大外，往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全和容量负荷过多（全身水肿、胸腔积液、腹水等）等全身表现。多中心型 CD 还有一种特殊亚型，被称为 TAFRO 综合征，患者可以表现为血小板减少（Thrombocytopenia），重度水肿（Anasarca），骨髓纤维化（myeloFibrosis），肾功能不全（Renal dysfunction），肝脾肿大（Organomegaly）。

辅助检查

1. 实验室检查 单中心型CD患者多无实验室异常，而多中心型CD患者则可能有贫血、血小板减少、血沉增快、C反应蛋白增高、免疫球蛋白升高和白介素-6升高等实验室指标异常。虽然白介素-6升高被认为是CD重要的发病机制，但该实验室检查异常缺乏特异性，目前并未作为CD诊断的必备条件。另外，由于其他疾病（例如自身免疫病、和恶性肿瘤等）也可能存在具有“CD样”病理改变的淋巴结，所以在完善CD评估时，还需要进行诸如自身免疫抗体谱、血/尿单克隆免疫球蛋白等实验室检查以除外继发性因素。

2. 骨髓涂片和活检 多中心型CD患者应进行骨髓检查，以便排除潜在的其他疾病（如血液系统恶性肿瘤）。

3. 影像学 淋巴结肿大是CD患者最突出的临床表现。一般推荐胸腹盆增强CT扫描以观察肿大淋巴结。也可进行PET-CT检查，CD患者淋巴结病灶的代谢值一般要比恶性肿瘤低。

4. 病理诊断 CD的诊断依赖病理。一般推荐完整切除淋巴结来进行病理诊断。对于完整切除活检有难度的病例，也可采用穿刺标本进行诊断。

诊断

CD 的诊断完全依赖病理。该病在病理上可以大致分为透明血管型、浆细胞型和混合型 3 种类型。

1. 透明血管型 显微镜下可见异常的淋巴滤泡和萎缩或退化的生发中心，周

鉴别诊断

需要和其他引起淋巴结肿大以及全身高炎症表现的疾病，如淋巴瘤、IgG4 相关性疾病和系统性红斑狼疮等相鉴别。

治疗

1. 单中心型 CD 单中心型 CD 的治疗主要依靠手术，完整切除受累淋巴结是目前相对公认的治疗单中心型 CD 的金标准。多数患者可经手术治愈。对于部位特殊，手术切除困难的病例，也可进行放疗。

2. 多中心型 CD 与单中心型 CD 不同，多中心型 CD 的治疗尚无标准治疗方案。治疗选择包括等待观察、糖皮质激素、传统联合化疗、免疫调节治疗、靶向药物（如针对白细胞介素-6 的司妥昔单抗）治疗等。对于合并 HHV-8 感染的病例，可能还需要联合抗病毒治疗。

（1）等待观察：由于多中心型 CD 的临床异质性大且部分患者会出现症状“时轻时重”的波动，并非所有经过淋巴结（或其他受累组织）病理确诊的患者都需要积极干预。目前一般认为，若患者仅有多发淋巴结肿大，而没有明显的影响生活质量的临床症状，则可以考虑等待、观察，而不急于进行积极的医疗干预。

（2）糖皮质激素：虽然糖皮质激素治疗对控制炎症、改善临床症状有帮助，但单用激素治疗的完全缓解率低，且持续时间较短。目前一般不考虑糖皮质激素

单药治疗。但是，临床上可以用糖皮质激素控制症状或作为联合治疗方案的一部分。

（3）传统联合化疗：对于症状明显，一般情况差，生活质量严重受损，或存在器官衰竭证据的多中心型 CD 患者，可考虑化疗[单药化疗、联合化疗、联合或不联合利妥昔单抗]。于联合化疗失败的患者，也曾有采用自体干细胞移植治疗成功的零星报道。

（4）免疫调节治疗：例如，沙利度胺能够通过降低 TNF-alpha、IL-6 和 IL-10 的水平发挥抗炎作用，而这些细胞因子的水平升高已被证实与 MCD 的发病相关；此外，沙利度胺还能抑制新生血管生成，而这可能也是部分类型 CD 的发病机制之一。已有单独使用该药（或联合其他药物）治疗 MCD 的成功报道。

（5）靶向治疗：包括白介素-6 受体抗体和白介素-6 抗体，后者（司妥昔单抗）是唯一获得 FDA 批准的治疗多中心型 CD 的药物，目前已在 40 多个国家上市。

（6）抗病毒治疗：HHV-8 感染与 MCD 有较为密切的关系。基于体外试验的药敏结果，更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦等药物可能对 HHV-8 有效。目前一般认为对于合并 HHV-8 病毒感染的患者，除了针对 CD 的治疗外，还可考虑加用更昔洛韦治疗。HIV 感染患者中 CD 发生率较高，对于此类患者，联合使用抗反转录病毒治疗能够降低 HIV 病毒载量、改善免疫功能，也被推荐联合使用。尚无证据表明何种抗反转录病毒疗法最为合适，但暂不推荐联合使用齐多夫定，因其会增加骨髓抑制的风险。

诊疗流程（图 16-1）

〔图：图 16-1 Castleman 病（CD）的诊疗流程图〕

缩写：CD.Castleman 病；HHV-8.人类单纯疱疹病毒-8

参考文献

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