家族性地中海热

概述

家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）是一种常染色体隐性遗传病。其致病基因MEFV位于16p13.3。临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现，亦可以淀粉样变为首发症状。

病因和流行病学

FMF 由位于16p13.3 的MEFV基因突变所致。MEFV基因突变导致其编码的蛋白 Pyrin 减少，Pyrin 蛋白抑制 NALP3-炎症复合体的作用减弱，从而使 NALP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应。FMF 虽被认为是常染色体隐性遗传，但最近研究发现 MEFV基因的杂合突变亦可导致 FMF 发病。国外报道的最常见致病位点为M694V、V726A、M680I、M694I，且致病性明确，然而这些位点在中国人中极为罕见。中国人所常见的几个突变位点的致病性存在很大争议，如E148Q、L110P、P369S、R408Q、G304R、C.1759+8C＞T等。这些位点虽然曾报道致病，但在正常人群中频率很高，部分位点最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF）＞0.1，甚至E148Q在亚洲人群中的MAF＞0.3。携带这些争议位点的纯合或复合杂合突变的中国人可表现为正常表型、不典型的部分 FMF 临床表型，典型 FMF 症状的患者极为罕见。这些突变可能为条件致病多态位点，而非明确的致病突变，携带多个变异位点有可能发病，但病情可能不典型，故 FMF 的发病机制需要更多研究证实。

FMF 在地中海地区的人群中患病率较高，患病率为1/1 000～1/200，因此该病以地域命名。男女比例为1.2:1.0。大多数患者在10岁前发病。目前国内报道较少，尚缺乏大宗流行病学调查数据。

临床表现

FMF 分为1型和2型。

1.1 型 主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎。发热反复发作，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因，持续1～3

天自行缓解。腹痛为最常见临床表现，见于 95％的患者。表现为突然发作的全腹痛，常伴发热，腹部查体可有腹胀，腹部压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音消失。立位腹平片可见小肠气液平。腹痛常在 24～48 小时后自行缓解。关节炎亦为常见临床表现，见于 75％的患者。常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节。可有关节肿胀、疼痛。皮疹见于 7％～40％的患者，主要累及下肢伸侧，典型皮疹为丹毒样红斑。胸膜炎见于 45％的患者，表现为突然发作的单侧胸痛，常伴发热。心包炎较少见。

2.2 型 以淀粉样变起病。表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病。淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现。

辅助检查

1. 实验室检查 急性发作期可有白细胞升高，非特异性炎性指标，如 CRP、ESR 升高。尿常规可有一过性尿蛋白阳性，若持续大量尿蛋白，需警惕淀粉样变。缓解期白细胞、CRP、ESR 可降为正常（约 1/3 患者）或稍升高（约 2/3 患者）。

2. 肾脏穿刺活检 适用于持续大量蛋白尿、怀疑淀粉样变的患者。病理可见淀粉样物质在肾脏沉积。

3. 直肠活检 适用于怀疑淀粉样变的患者。显微镜下可见淀粉样物质沉积。

4. 基因检测 检测有无 MEFV 基因突变及突变的类型，可帮助诊断。但并非所有患者都能发现该基因的突变。约有 30％的典型表现的 FMF 患者未发现 MEFV 的复合杂合或纯合变异。基因支持可以帮助明确诊断，但未发现基因突变也不能除外诊断。

诊断

1. 诊断 目前 FMF 的诊断依靠临床诊断。

（1）成人多使用 Tel Hashomer 标准：符合以下 2 项主要标准，或 1 项主要标准+2 项次要标准，排除其他疾病，方可诊断 FMF。主要标准：①反复发热伴浆膜炎；②继发性 AA 型淀粉样变；③秋水仙碱治疗有效；次要标准：①单纯反复发热；②丹毒样红斑；③FMF 家族史。

（2）儿童常用 2009 年 Yalçinkaya 提出的诊断标准：符合以下 4 项标准中的

程度 标准

重度 符合以下≥2条

①每年发作≥24次（每个月＞2次）

②发作时累及＞1个部位（至少占发作次数的25％）

③病程中累及＞2个部位

中度 符合以下≥1条

①每年发作≥18次

②大多数发作持续时间≥4天

轻度 不符合重度及中度标准

（3）Mor 等的病情严重程度评分系统-2：①单次发作累及＞1个部位（至少占发作次数的25％）；②病程中累及＞2个部位；③病情缓解需≥2mg/d 的秋水仙碱；④病程中≥2次胸膜炎发作；⑤病程中发生≥2次丹毒样红斑；⑥发病年龄≤10岁。符合以上≥3条为重度，符合2条为中度，符合≤1条为轻度。

鉴别诊断

FMF 需要与全身型幼年特发性关节炎、成人 Still 病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、急腹症、原发性肾病综合征等疾病相鉴别。

1. 全身型幼年特发性关节炎和成人 Still 病 该两种疾病亦存在发热、关节炎，伴随发热出现的皮疹，热起疹出，热退疹退。其中全身型幼年特发性关节炎诊断需满足发热至少2周，其中连续每天弛张热至少3天，伴随以下至少1项：①短暂的、非固定的红斑样皮疹；②全身淋巴结肿大；③肝脾肿大；④浆膜炎。而 FMF 的腹痛症状更突出，且典型皮疹为丹毒样红斑，基因测序和秋水仙碱试验性治疗可帮助鉴别。

2. 强直性脊柱炎 该病多发于男性，发病年龄通常在13～31岁，8岁前发病者少见，可有 HLA-B27 阳性，主要侵犯中轴关节。X线片可显示关节间隙模糊及融合，骨质糜烂，而 FMF 的关节炎则少有骨质破坏。

3. 系统性红斑狼疮 该病常有 ANA、抗 ds-DNA、抗 Sm 抗体阳性，补体降低，多系统受累，激素+免疫抑制剂治疗有效，与 FMF 不难鉴别。

4. 急腹症 如阑尾炎、胆囊炎、肾结石、肠套叠等，可有相应影像学表现。

查体可有麦氏点压痛、Murphy 征阳性、输尿管走行区域压痛、腹部包块等阳性体征，可帮助鉴别。

5.原发性肾病综合征 当 FMF 有淀粉样变时可有大量蛋白尿，此时需与原发性肾病综合征相鉴别。FMF 的肾脏活检可见淀粉样物质沉积，且有发热、关节炎、皮疹等肾外表现，可与肾病综合征相鉴别。

治疗

秋水仙碱可有效控制 FMF 发作，且能减缓肾脏淀粉样变的进展，确诊后应尽早应用。起始剂量：＜5 岁，≤0.5mg/d；5～10 岁，0.5～1.0mg/d；＞10 岁，包括成人，1.0～1.5mg/d。儿童最大剂量可用至 2mg/d，成人最大剂量可用至 3mg/d。全天剂量可根据耐受性和依从性，选择一次服用或分开服用。劳累或压力大的时期可暂时增加秋水仙碱剂量，以免发作。怀孕及哺乳期间不应停用秋水仙碱。FMF 患者若有慢性关节炎，可在秋水仙碱治疗基础上加用 DMARDs、关节腔注射或生物制剂。秋水仙碱的副作用包括肝酶升高、偶发的肌病和中毒性表皮松解样反应。服药过程中需常规监测肝功能。

秋水仙碱最大耐受剂量仍无效者可使用生物制剂，如 IL-1 拮抗剂、TNF-α 抑制剂；亦可使用沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾体抗炎药等。肾衰患者需透析治疗或肾移植。2 型 FMF 患者因有淀粉样变，故建议使用最大剂量秋水仙碱和生物制剂强化治疗。

在治疗过程中，需每 6 个月随诊，评估疗效及安全性。包括尿常规、肝酶、炎性指标等。病情平稳 5 年以上且无急性期蛋白升高，可在医生指导及密切监测下考虑减量。

诊疗流程（图 28-1）

反复发热、腹痛、关节炎、

丹毒样红斑，怀疑 FMF

儿童　　　　　　　　　　　　　　　　　　　成人

存在 2 条：①发热，腋下体温

＞38℃；②腹痛；③咽痛；④

滑膜炎；⑤FMF 家族史。其

中①~④持续 6~72 小时，发作

3 次以上

①反复发热伴浆膜

炎；②继发性 AA 型淀

粉样变；③秋水仙碱

治疗有效

否　　　　　　　　　　　无符合　　　　　　　　　　　符合

1 条

仍高度怀疑

FMF

符合 2 条以上：①

单纯反复发热；②

丹毒样红斑；③

FMF 家族史。

符合

2 条

基因检测 MEFV 基因突变

是

秋水仙碱治疗有效

是

除外 JIA、成人 Still、强柱、

SLE、急腹症、原发肾综

诊断 FMF

图 28-1　家族性地中海热（FMF）诊疗流程图

儿童 FMF 诊断使用 2009 年 Yalçinkaya 提出的诊断标准，成人 FMF 诊断使用 Tel

Hashomer 标准

治疗

知情同意，

起始剂量：

<5 岁，≤0.5mg/d；5~10

岁，0.5~1.0mg/d；>10

岁，包括成人，

1.0~1.5mg/d

疗效评估：

秋水仙碱最大剂量仍无效

者，可考虑换用生物制剂，

如 IL-1 拮抗剂、TNF-α抑制

剂；或沙利度胺、柳氮磺胺

吡啶、非甾体抗炎药

剂量调节：

儿童最大剂量

2mg/d，成人最大剂

量 3mg/d

每 6 个月评估疗

效及安全性

〔图：28-2 家族性地中海热（FMF）治疗流程图〕

参考文献

[1] 宋红梅.家族性地中海热. 中华实用儿科临床杂志,2016,(9):650-652.

[2] Kondi A, Hentgen V, Piram M, et al. Validation of the new paediatric criteria for

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[3] Yalçinkaya F, Ozen S, Özçakar ZB, et al. A new set of criteria for the diagnosis of

familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology (Oxford),

2009,48(4):395-398.

[4] Mor A, Shinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in familial

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