肝豆状核变性

概述

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）是一种常染色体隐性遗传病。由位于第 13 号染色体的 ATP7B 基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。

病因和流行病学

ATP7B 位于 13q14.3，含 21 个外显子，编码铜转运蛋白-P 型 ATP 酶。已报道的 ATP7B 突变超过 500 种（http://www.hgmd.cf.ac.uk），存在人种差异，中国人最常见突变是 c.2333G＞T，p.R778L（34.5%）、c.2621C＞L，p.A874V（11.9%）和 c.2975C＞T，p.P992L（9.7%）。ATP7B 基因突变导致 P 型 ATP 酶功能障碍，肝脏铜蓝蛋白合成减少，胆道铜排泄障碍，铜在肝脏沉积，肝细胞坏死，所释放的游离铜沉积于神经、肾脏、角膜等其他脏器，导致多脏器损害。

肝豆状核变性在人群中的发生率为 1/30 000，ATP7B 基因突变携带率为 1/90。近年来不同研究表明，其实际发病率可能更高。

临床表现

肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为 3～60 岁，也有 8 个月及 70 多岁发病的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。

肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少

辅助检查

1.实验室检查

（1）常规检查：若累及血液系统，可出现贫血、白细胞下降、血小板下降；肝功能检查可见肝酶升高、胆红素升高、胆汁酸升高、凝血时间延长和低蛋白血症等；肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。

（2）铜代谢相关检查：绝大多数患者血铜蓝蛋白＜0.2g/L，如果＜0.1g/L 强烈提示肝豆状核变性。24 小时尿铜在成人患者中＞100μg 为诊断标准之一，在儿童患者中＞40μg 为诊断标准之一。

2.影像学检查

（1）腹部 B 超：轻者仅表现为密度增强、减低或不均，还可以表现为肝实质光点增粗、肝脏增大，甚至结节状改变、脾大等肝硬化表现。

（2）头颅核磁：约 85%神经型患者头颅核磁显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。

3.眼科裂隙灯检查 由于铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环，即 K-F 环。有研究提示，肝脏型肝豆状核变性患者中 K-F 环阳性率为 55%，在神经型患者中 K-F 环阳性率高达 90%。在儿童症状前患者中，K-F 环阳性率较低。

4.病理学检查 肝脏活检：肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展，可出现纤维化、肝硬化。肝豆状核变性患者肝铜含量＞250μg/g（干重），但铜在肝脏中分布不均，铜含量测定可能会受所取标本的影响。

诊断

肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。

根据国内 2008 年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状

或肝病表现，K-F 环阳性，血清铜蓝蛋白低于 0.2g/L，24 小时尿铜＞100μg（儿童 24 小时尿铜＞40μg），可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行 ATP7B 基因突变检测，发现 2 个等位基因致病突变具有确诊价值。

鉴别诊断

对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE 相关的原发性血色素沉着症、α1 抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。

对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。

肝豆患者铜蓝蛋白降低、24 小时尿铜增高和 ATP7B 基因检出致病突变有利于和其他疾病鉴别。

治疗

治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。

1. 铜螯合剂 可使血液和组织中过量游离铜从尿液中排出。

（1）青霉胺：为首选一线治疗药物，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者，成人剂量为 750～1000mg/d，最大剂量为 2000mg/d，儿童剂量为 15～30mg/（kg·d），分 2～3 次服用，应从小剂量开始，每 3～4 天递增，维持治疗期建议 24 小时尿铜维持在 200～500μg。两餐之间服药，勿与锌剂或其他药物混服。副作用：早期可出现过敏反应、血白细胞或血小板降低，在部分神经型肝豆状核变性患者中，有可能加重神经系统症状；远期可出现骨髓抑制、肾损害、皮肤损害、药物性狼疮等。

（2）曲恩汀：常作为青霉胺不耐受的二线用药。国内尚无此药，国外推荐剂量为 900～2700mg/d，分 3 次服用，维持量为 900～1500mg/d。儿童剂量为 20mg/（kg·d），分 2 次或 3 次，饭前 1 小时或饭后 3 小时服用。副作用：相对青霉胺较少，在早期也可以使神经系统症状加重，在应用过程中可出现可逆性缺铁性贫

血。

（3）二巯丁二酸胶囊：在国内常作为青霉胺不耐受的二线口服药，成人 0.5g，每天 3 次；儿童每次 10mg/kg 或 350mg/m²，每天 3 次。副作用：常见恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应；偶见皮疹，血清氨基转移酶一过性升高；偶见中性粒细胞减少。

（4）二巯丙磺酸钠注射液：5mg/kg 溶于 5％葡萄糖溶液 500ml 中缓慢静脉滴注，每日 1 次，6 天为 1 个疗程，2 个疗程之间休息 1～2 天，连续注射 6～10 个疗程。副作用主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐，部分患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。

2.金属硫蛋白诱导剂 主要为锌剂。金属硫蛋白在小肠黏膜细胞中和铜结合，从而阻止铜离子进入血液循环，使铜通过粪便排出。推荐用于有症状的肝豆状核变性患者的维持期治疗，同时也可作为症状前儿童患者的一线用药。目前常用的锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌等。根据年龄和体重服用不同的剂量（元素锌）：成人剂量为 150mg / d，分 3 次口服；＜5 岁：50mg/d，分 2 次服用；5～15 岁：75mg/d，分 3 次服用；不与青霉胺同服。维持治疗时期 24 小时尿铜需＜100μg。副作用：可有胃肠道刺激症状，无症状血清脂肪酶和（或）淀粉酶升高，缺铁性贫血。

3.肝移植 当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可考虑肝移植。

4.对症治疗 对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。

5.遗传咨询 肝豆状核变性为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程（图 37-1）

〔图：肝豆状核变性诊疗流程〕

参考文献

[1] Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson’s disease. Lancet,2007,369: 397-408.

参考文献

[2] Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders [J]. Lancet Neurol, 2015, 14(1): 103-113.

[3] Kim JW, Kim JH, Seo JK, et al. Genetically confirmed Wilson disease in a 9-month old boy with elevations of aminotransferases [J]. World J Hepatol, 2013, 5(3): 156-159.

[4] Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update [J]. Hepatology, 2008, 47 (6): 2089-2111.

[5] EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease[J]. J Hepatol, 2012,56(3):671-685.

[6] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 肝豆状核变性的诊断与治疗指南. 中华神经科杂志, 2008,41(8):566-569.

[7] Kim, J.A. Diagnostic value of ceruloplasmin in the diagnosis of pediatric Wilson's disease[J]. Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition, 2015,18(3):187-192.

[8] Steindl, P. Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge[J]. Gastroenterology, 1997,113(1): 212-218.