卡尔曼综合征

概述

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起，表现为不孕不育和青春不发育。伴有嗅觉丧失的 IHH，称为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）。卡尔曼综合征是 IHH 的一种亚型，疾病的治疗原则和 IHH 完全一样。关于疾病诊治的更多信息，可参见 53.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。

病因和流行病学

在胎儿发育过程中，位于嗅上皮的 GnRH 神经元需要通过嗅束才能迁徙到下丘脑部位，发挥正常的生理作用。由于嗅球和嗅束发育障碍，导致 GnRH 神经元不能够迁徙到下丘脑区域，导致下丘脑区域 GnRH 神经元缺乏，不能启动性腺轴的功能。目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2 等。KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。

国外数据显示，IHH 总体发病率为 1/100 000～10/100 000；男性发病率约为女性的 5 倍。在全部 IHH 患者中，50％～60％为卡尔曼综合征。

临床表现

1.第二性征不发育和配子生成障碍；

2.嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，导致不能识别气味，尤其不能识别芳香气味。

辅助检查

1.FSH，LH，睾酮，雌二醇　在性激素水平降低时，促性腺激素水平降低或不升高。

2.其他垂体前叶激素水平　正常。

3.影像学检查 嗅球和嗅神经的 MR 扫描，评估嗅球和嗅束的发育形态。

4.骨龄落后

5.戈那瑞林兴奋试验 静脉注射戈那瑞林 100μg，测定 0 和 60 分钟 LH 水平：

在男性，LH₆₀分钟≤8 IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴未启动。

6.嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，拟诊卡尔曼综合征。

7.基因诊断 建议应用二代基因测序的方法，筛查 KAL1、FGFR1、PROKR2

和 CHD7 等基因。

诊断

男性骨龄＞12 岁或生物年龄＞14 岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾

酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH 和 LH）水平低或“正常”。女性到

14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH 和

LH）低或“正常”。伴随嗅觉丧失的患者，拟诊断本病。

鉴别诊断

参见 53.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。

主要鉴别诊断包括①多种垂体前叶激素分泌障碍；②体质性青春发育延迟；

③营养状态对青春发育的影响；④慢性系统性疾病对青春发育影响。

治疗

关于患者完全或者部分性嗅觉丧失（完全或部分），目前尚无有效的治疗方法。关于性腺功能减退的治疗方法，详见 53.特发性低促性腺激素性性腺功能减

退症。

1.对于男性卡尔曼患者 治疗方案主要有 3 种，包括睾酮替代、促性腺激素

生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能

够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾

酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

2.对女性卡尔曼患者 无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促

进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式 GnRH

治疗。

（1）雌孕激素替代治疗：可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇 2mg，每日一次×11 天，戊酸雌二醇 2mg+醋酸环丙孕酮 1mg×10 天，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前 2 年，间隔 2～3 个月随访 1 次，观察乳腺和子宫大小变化。此后应 6～12 个月随访 1 次。

（2）促排卵治疗：脉冲式 GnRH 治疗可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林 10μg/90min；间隔 2～3 个月随访 1 次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险；可在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗。

诊疗流程（图 59-1）

〔图：59-1 卡尔曼综合征诊疗流程〕

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