特发性肺纤维化

概述

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性纤维化性间质性肺疾病。病变主要局限于肺部，好发于中老年男性，其肺组织学病理和（或）胸部高分辨率 CT（HRCT）特征性地表现为寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。

病因和流行病学

病因及发病机制不明。吸烟、粉尘接触、某些病毒感染（如巨细胞病毒、EB 病毒等）、胃食管反流等是 IPF 的危险因素，端粒酶基因的某些突变可能与家族性 IPF 有关。

IPF 的患病率缺乏大样本流行病学数据。在普通人群中的患病率 2/100 000～29/100 000，发病年龄在中年以上，大量吸烟（＞20 包年）的老年男性更多见。

临床表现

一般起病隐匿。主要表现为干咳、劳力性呼吸困难，杵状指（趾）、双下肺分布为主的爆裂音是其典型体征。终末期可以出现发绀、肺动脉高压、肺心病、右心功能不全的相关临床表现。IPF 也可以是在查体时偶然发现。

IPF 是弥漫性肺部疾病的一个代表性疾病。临床表现也与多种弥漫性肺部疾病具有相似性，需要对疾病的高危因素、病程、合并症状、用药史等详细了解。

辅助检查

1.实验室检查　无特异性血清标记物来诊断 IPF，鉴于某些结缔组织疾病相关性间质性肺病可出现类似 IPF 样的临床、胸部影像学表现，建议检查类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸（CCP）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）以及抗核抗体谱等来除外结缔组织疾病相关性间质性肺病的可能。

2.肺功能检查　肺功能检查对于评价 IPF 的严重程度、预后非常重要。建议定期检测肺功能指标，包括通气功能、容量测定、弥散功能。早期的 IPF 的肺功

能可能仅仅表现为弥散功能下降，但随着病情的进展，会出现典型的限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍。通气功能中的用力肺活量（FVC）大小与 IPF 患者的预后相关，也是目前公认的 IPF 治疗相关的临床试验的常用的主要终点指标。不过，对于合并肺气肿的 IPF 患者，有时仅仅表现为弥散功能下降，通气功能则是正常的。

3.胸部影像学 高质量的胸部 HRCT 是 IPF 的首要辅助检查。典型的 IPF 的胸 HRCT 呈现典型的 UIP 型：双下肺近胸膜分布为主的网格、蜂窝影，无大片的磨玻璃影、实变影等表现（表 55-1）。

4.病理诊断 仅仅对于胸部 HRCT 呈现不典型 UIP 型表现的、疑诊 IPF 的患者，在排除手术禁忌后安排肺活检，以获取病理学诊断。鉴于 IPF 患者肺内病变呈现不均一性：病灶分布不均一、病变形态不均一，很难通过支气管镜肺活检标本来诊断 IPF，一般需要外科肺活检获取肺组织标本来诊断。UIP 型病理学表现是 IPF 患者的典型病理表型：病灶沿胸膜下、间隔旁分布，伴有蜂窝的纤维化区域与相对正常的肺交替分布；纤维化区域由致密的胶原纤维组织组成，其内可见成纤维母细胞灶，可伴有平滑肌增生。

诊断

IPF 的诊断依靠临床表现、高质量的胸部 HRCT。部分患者需要结合肺脏病理结果。通过有丰富间质性肺病诊断经验的呼吸科医生、影像科医生和病理科医生之间多学科讨论（MDD），仔细排除其他各种间质性肺炎，包括其他类型的特发性间质性肺炎（IIP）和与环境暴露、药物或系统性疾病相关的间质性肺疾病，对获得准确诊断至关重要。

1.诊断标准

（1）除外其他已知病因所致的间质性肺疾病，如职业接触、室内外环境暴露、结缔组织病和药物性肺损害等。

（2）未行外科肺活检的患者，HRCT 表现为 UIP 型（表 55-1）。

（3）行外科肺活检的患者，结合 HRCT 和外科肺活检符合特定的类型（表 55-2）。

表 55-1（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表55-1 HRCT 上的UIP 判断标准

典型UIP 型（所有4 个特

可能UIP 型（所有3 个特

不符合UIP 型（7 个特征

中任意1 个）征）

征）病变主要位于胸膜下和

病变主要位于胸膜下和

病变主要分布于上、中肺肺基底部

肺基底部

病变主要沿支气管血管异常的网格状阴影

异常的网格状阴影

束分布

无不符合UIP 型的任何一蜂窝样改变，伴或不伴牵

广泛磨玻璃样影（范围超

条（见不符合UIP 型栏）张性支气管扩张

过网格样影）无不符合UIP 型的任何

大量微结节（双侧，上肺一条（见不符合UIP 型）

分布为主）

散在囊状病变（多发，双

侧，远离蜂窝肺区域）

弥漫性马赛克征/气体陷

闭（双侧，三叶或多肺叶

受累）

支气管肺段/肺叶实变

表 55-2（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表55-2结合HRCT 和组织病理学表现的IPF 诊断标准（需要多学科讨论）

类型HRCT 类型肺病理类型是否诊断IPF?1典型UIP典型UIP，或拟诊UIP，或可能UIP，

可诊断IPF

或无法分类纤维化2典型UIP不符合UIP不诊断IPF 3可能UIP典型UIP，或拟诊UIP可诊断IPF 4可能UIP可能UIP，或无法分类纤维化拟诊IPF 5可能UIP不符合UIP不诊断IPF 6不符合UIP典型UIP可能IPF 7不符合UIP拟诊UIP，或可能UIP，或无法分类纤

不诊断IPF

维化，或不符合UIP

鉴别诊断

需要与其他已知病因的纤维化性间质性肺病，尤其是UIP 型间质性肺病鉴别。主要包括：

1.职业环境暴露相关的肺纤维化如慢性过敏性肺泡炎、石棉肺纤维化、尘肺等。

2.自身免疫性疾病相关性肺纤维化如类风湿关节炎肺纤维化、显微镜下多血管炎等。

3.药物性或其他化学品所致肺损害如胺碘酮所致肺纤维化等。

4.放射性肺炎

5.家族性肺纤维化

治疗

本病缺乏有效的治愈性药物，建议给予包括抗肺纤维化药物在内的个体化、综合治疗。

1.非药物治疗

（1）戒烟；

（2）氧疗：静息状态低氧血症（动脉氧分压＜55mmHg 或指氧饱和度＜88％）

的 IPF 患者应该接受长程氧疗，治疗目标指氧饱和度＞90％。

（3）呼吸支持：无创呼吸机辅助呼吸可能改善终末 IPF 患者的低氧、呼吸困难，延长寿命。不常规推荐有创性机械通气支持用于终末期 IPF 患者的治疗。对于合并可能逆转的疾病所导致的呼吸衰竭，如新近合并的肺栓塞、急性缺血性心肌病（不稳定心绞痛、急性心肌梗塞等）等，建议可以予以短期、积极的机械通气支持。机械通气支持还用于 IPF 患者等待肺移植过程中的呼吸支持。

（4）肺康复锻炼：建议在专家指导下进行个体化肺康复锻炼，包括呼吸生理治疗、肌肉训练（全身肌肉以及呼吸肌锻炼）、营养支持、精神心理支持和教育。

（5）肺移植：是终末期 IPF 患者的唯一有效的治疗措施。推荐符合肺移植适应证的 IPF 患者纳入移植等待名单，进行移植前评估；尤其是合并肺动脉高压的 IPF 患者，建议尽早安排。

2.药物治疗

（1）抗纤维化药物：目前国内已上市的抗肺纤维化药物包括吡非尼酮和尼达尼布，能延缓 IPF 的疾病进展，但不能逆转纤维化进程。吡非尼酮的推荐剂量一次 600mg，每日 3 次（若不能耐受，可以减至一次 400mg，每日 3 次），尼达尼布的推荐剂量一次 150mg，每日 2 次（若不能耐受，可以减量至一次 100mg，每日 2 次）。吡非尼酮最常见的不良反应是光敏性皮疹、胃肠道反应、肝功能损害等，尼达尼布最常见的不良反应是腹泻、胃肠道反应、肝功能损害等。

（2）抗胃食管反流：尤其适用于合并胃食管反流病的相关症状的患者，加用质子泵抑制剂、组胺受体拮抗剂等抗胃食管反流病的治疗措施。

（3）N-乙酰半胱氨酸：对于已使用大剂量 N-乙酰半胱氨酸治疗且无明显不良反应的患者，可以继续使用大剂量 N-乙酰半胱氨酸治疗。

（4）临床研究表明，以下用法不推荐用于确诊的 IPF 患者，包括华法林、单用糖皮质激素、糖皮质激素联合免疫抑制剂、糖皮质激素联合免疫抑制剂和大剂量 N-乙酰半胱氨酸等治疗方案。

3.IP F 急性加重的治疗 尚无推荐的共识性治疗措施，可以尝试大剂量糖皮质激素治疗，氧疗、呼吸支持等也是重要辅助治疗措施。

4.预后 IPF 患者预后差，诊断后的中位生存期在 3 年左右。

诊疗流程（图 55-1）

〔图：55-1 特发性肺纤维化诊疗流程图〕

IPF.特发性肺纤维化；UIP.寻常型间质性肺炎；BAL.支气管肺泡灌洗；SLB.外科肺活检；MDD.多学科讨论

参考文献

[1] Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management . Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183:788-824 .

[2] 中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组.特发性肺纤维化诊断和治疗中国

专家共识. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(6):427-432.

[3] Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med,2015, 192:e3-e19.