特发性肺纤维化

概述

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性纤维化性间质性肺疾病。病变主要局限于肺部，好发于中老年男性，其肺组织学病理和（或）胸部高分辨率 CT（HRCT）特征性地表现为寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。

病因和流行病学

病因及发病机制不明。吸烟、粉尘接触、某些病毒感染（如巨细胞病毒、EB 病毒等）、胃食管反流等是 IPF 的危险因素，端粒酶基因的某些突变可能与家族性 IPF 有关。

IPF 的患病率缺乏大样本流行病学数据。在普通人群中的患病率 2/100 000～29/100 000，发病年龄在中年以上，大量吸烟（＞20 包年）的老年男性更多见。

临床表现

一般起病隐匿。主要表现为干咳、劳力性呼吸困难，杵状指（趾）、双下肺分布为主的爆裂音是其典型体征。终末期可以出现发绀、肺动脉高压、肺心病、右心功能不全的相关临床表现。IPF 也可以是在查体时偶然发现。

IPF 是弥漫性肺部疾病的一个代表性疾病。临床表现也与多种弥漫性肺部疾病具有相似性，需要对疾病的高危因素、病程、合并症状、用药史等详细了解。

辅助检查

1.实验室检查　无特异性血清标记物来诊断 IPF，鉴于某些结缔组织疾病相关性间质性肺病可出现类似 IPF 样的临床、胸部影像学表现，建议检查类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸（CCP）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）以及抗核抗体谱等来除外结缔组织疾病相关性间质性肺病的可能。

2.肺功能检查　肺功能检查对于评价 IPF 的严重程度、预后非常重要。建议定期检测肺功能指标，包括通气功能、容量测定、弥散功能。早期的 IPF 的肺功

能可能仅仅表现为弥散功能下降，但随着病情的进展，会出现典型的限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍。通气功能中的用力肺活量（FVC）大小与 IPF 患者的预后相关，也是目前公认的 IPF 治疗相关的临床试验的常用的主要终点指标。不过，对于合并肺气肿的 IPF 患者，有时仅仅表现为弥散功能下降，通气功能则是正常的。

3.胸部影像学 高质量的胸部 HRCT 是 IPF 的首要辅助检查。典型的 IPF 的胸 HRCT 呈现典型的 UIP 型：双下肺近胸膜分布为主的网格、蜂窝影，无大片的磨玻璃影、实变影等表现（表 55-1）。

4.病理诊断 仅仅对于胸部 HRCT 呈现不典型 UIP 型表现的、疑诊 IPF 的患者，在排除手术禁忌后安排肺活检，以获取病理学诊断。鉴于 IPF 患者肺内病变呈现不均一性：病灶分布不均一、病变形态不均一，很难通过支气管镜肺活检标本来诊断 IPF，一般需要外科肺活检获取肺组织标本来诊断。UIP 型病理学表现是 IPF 患者的典型病理表型：病灶沿胸膜下、间隔旁分布，伴有蜂窝的纤维化区域与相对正常的肺交替分布；纤维化区域由致密的胶原纤维组织组成，其内可见成纤维母细胞灶，可伴有平滑肌增生。

诊断

IPF 的诊断依靠临床表现、高质量的胸部 HRCT。部分患者需要结合肺脏病理结果。通过有丰富间质性肺病诊断经验的呼吸科医生、影像科医生和病理科医生之间多学科讨论（MDD），仔细排除其他各种间质性肺炎，包括其他类型的特发性间质性肺炎（IIP）和与环境暴露、药物或系统性疾病相关的间质性肺疾病，对获得准确诊断至关重要。

1.诊断标准

（1）除外其他已知病因所致的间质性肺疾病，如职业接触、室内外环境暴露、结缔组织病和药物性肺损害等。

（2）未行外科肺活检的患者，HRCT 表现为 UIP 型（表 55-1）。

（3）行外科肺活检的患者，结合 HRCT 和外科肺活检符合特定的类型（表 55-2）。

的 IPF 患者应该接受长程氧疗，治疗目标指氧饱和度＞90％。

（3）呼吸支持：无创呼吸机辅助呼吸可能改善终末 IPF 患者的低氧、呼吸困难，延长寿命。不常规推荐有创性机械通气支持用于终末期 IPF 患者的治疗。对于合并可能逆转的疾病所导致的呼吸衰竭，如新近合并的肺栓塞、急性缺血性心肌病（不稳定心绞痛、急性心肌梗塞等）等，建议可以予以短期、积极的机械通气支持。机械通气支持还用于 IPF 患者等待肺移植过程中的呼吸支持。

（4）肺康复锻炼：建议在专家指导下进行个体化肺康复锻炼，包括呼吸生理治疗、肌肉训练（全身肌肉以及呼吸肌锻炼）、营养支持、精神心理支持和教育。

（5）肺移植：是终末期 IPF 患者的唯一有效的治疗措施。推荐符合肺移植适应证的 IPF 患者纳入移植等待名单，进行移植前评估；尤其是合并肺动脉高压的 IPF 患者，建议尽早安排。

2.药物治疗

（1）抗纤维化药物：目前国内已上市的抗肺纤维化药物包括吡非尼酮和尼达尼布，能延缓 IPF 的疾病进展，但不能逆转纤维化进程。吡非尼酮的推荐剂量一次 600mg，每日 3 次（若不能耐受，可以减至一次 400mg，每日 3 次），尼达尼布的推荐剂量一次 150mg，每日 2 次（若不能耐受，可以减量至一次 100mg，每日 2 次）。吡非尼酮最常见的不良反应是光敏性皮疹、胃肠道反应、肝功能损害等，尼达尼布最常见的不良反应是腹泻、胃肠道反应、肝功能损害等。

（2）抗胃食管反流：尤其适用于合并胃食管反流病的相关症状的患者，加用质子泵抑制剂、组胺受体拮抗剂等抗胃食管反流病的治疗措施。

（3）N-乙酰半胱氨酸：对于已使用大剂量 N-乙酰半胱氨酸治疗且无明显不良反应的患者，可以继续使用大剂量 N-乙酰半胱氨酸治疗。

（4）临床研究表明，以下用法不推荐用于确诊的 IPF 患者，包括华法林、单用糖皮质激素、糖皮质激素联合免疫抑制剂、糖皮质激素联合免疫抑制剂和大剂量 N-乙酰半胱氨酸等治疗方案。

3.IP F 急性加重的治疗 尚无推荐的共识性治疗措施，可以尝试大剂量糖皮质激素治疗，氧疗、呼吸支持等也是重要辅助治疗措施。

4.预后 IPF 患者预后差，诊断后的中位生存期在 3 年左右。

诊疗流程（图 55-1）

〔图：55-1 特发性肺纤维化诊疗流程图〕

IPF.特发性肺纤维化；UIP.寻常型间质性肺炎；BAL.支气管肺泡灌洗；SLB.外科肺活检；MDD.多学科讨论

参考文献

[1] Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management . Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183:788-824 .

[2] 中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组.特发性肺纤维化诊断和治疗中国

专家共识. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(6):427-432.

[3] Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med,2015, 192:e3-e19.