线粒体脑肌病

概述

线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因（mitochondrial DNA mtDNA）或细胞核基因（nuclear DNA nDNA）发生突变导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。

病因和流行病学

线粒体脑肌病是一种遗传性疾病，包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 染色体伴性遗传等。由于基因突变导致线粒体结构和功能异常，ATP 生成缺陷，尤其是能量需求旺盛的组织容易受损。另外，以下病理生理过程也可能与线粒体病有关：由于电子呼吸链异常，反应性氧簇（ROS）生成增多；由于能量代谢异常，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。此外，线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。

2016 年 Gorma, G.S.等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列研究指出该病的患病率为 2.9/100 000（nDNA），9.6/100 000（mtDNA）。10.8/100 000 携带致病突变者可能将来出现临床症状。儿童起病（＜16 岁）的患病率为 5/100 000～15/100 000。

临床表现

线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。患者可以表现为某种临床综合征（表 72-1），也可仅表现单个症状或者多种症状组合。

表 72-1（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表72-1高度提示线粒体病的症状

神经系统

心血管非血管分布的脑卒中样损伤

肥大性心肌病和心脏传导异常对称性基底节病变

儿童原因不明的心脏传导阻滞反复发生脑病

心肌病和乳酸酸中毒

沃-帕-怀综合征与丙戊酸钠相关的脑病或肝病部分癫痫持续状态

眼肌阵挛

视网膜色素变性和夜盲，色觉缺失，共济失调

视敏度下降，色素性视网膜病MRI检查符合Leigh综合征

眼睑下垂和眼肌麻痹典型的MRS表现

胃肠道

乳酸峰1.3ppm（part per million）

原因不明或丙戊酸钠诱发的肝衰竭

琥珀酸峰2.4ppm

严重的蠕动不能其他

假性肠梗阻发作新生儿、婴儿或儿童原因不明的低张力、无力、发育停滞、代谢性酸中毒，特别是乳酸中毒与无力不成比例的运动不耐受

表 72-2（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表72-2线粒体病的常见症状（两个以上合并出现时提示线粒体病可能）

发育

神经系统发育停滞

低张力身材矮小

婴儿痉挛宫内发育迟缓

难治性癫痫小头

原因不明的运动障碍心率快（体位性或者阵发性）

听力下降（感音神经性）胃肠道

轴索性神经病慢性或周期性呕吐

对某些药物出现耳毒性慢性不明原因的便秘或腹泻

肾脏皮肤

肾小管功能异常（包括肾小对称性多发性脂肪瘤

管酸中毒和（或）氨基酸尿）内分泌

肾病综合征糖尿病

影像学甲状腺功能减低

不能解释的基底节病变甲状旁腺功能减低

不能解释的中枢神经系统萎特发性生长激素缺乏

缩（小脑或大脑）家族史

不能解释的白质营养不良婴儿猝死综合征多代母系遗传的偏头痛

表 72-3（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表72-3常见的线粒体脑肌病综合征

综合征临床表现基因缺陷

80％m.3243A＞G线粒体脑肌病

慢性进行性脑病，癫痫，头痛，卒中样发

多为mtDNA 点突伴卒中样发作

作，肌病，可出现听力下降，糖尿病，心和乳酸酸中毒

肌病变或心律失常，身材矮小，毛发增多；

变（MELAS）

高乳酸血症；头颅MRI 可见皮质和皮质下

病变，颞枕叶多见，不符合血管分布，可

以反复出现和消退。发作期MRS 可见乳

酸峰肌阵挛伴破碎

肌阵挛，肌病，小脑性共济失调，可出现

常见突变为

m.8344A＞G红纤维

心肌病，耳聋，痴呆。肌活检可见破碎红（MERRF）

纤维

多数2 岁前发病，运动发育迟滞，脑干和

多个基因，最常见Leigh 综合征

（或）基底节受累的症状与体征，容易出

编码复合物Ⅰ或

现呼吸衰竭。也可晚发，可出现小脑性共

Ⅳ相关蛋白的基

济失调，痴呆，听力下降，视力下降，心

因，丙酮酸脱氢酶

肌病。MRI 显示双侧基底节和（或）脑干

的基因。母系遗

异常信号，可出现小脑萎缩

传，常染色体阴性

遗传，X 连锁遗传

mtDNA 大片段缺慢性进行性眼

慢性进行性眼睑下垂和眼外肌麻痹，一般外肌麻痹

不出现复视。少数患者可出现球麻痹和四

失或点突变，核基（CPEO）

肢无力

因突变，如

POLG1，ANT1，

Twinkle 等

22 号染色体上线粒体神经胃

上睑下垂和（或）眼肌麻痹，胃肠道动力

TYMP 基因突变肠脑肌病

异常，周围神经病，听力下降，肌活检可（MINGIE）

见RRF，头MRI 可见白质异常信号

mtDNA 大片段缺卡恩斯- 塞尔

通常20 岁前起病，进行性眼外肌麻痹；色综合征（KSS）

素性视网膜病；以下中的一项或多项：心

失

| 〔续上页〕 | 脏传导异常，脑脊液蛋白大于100mg/dl，小脑功能异常 | |

| Pearson 综合征 | 顽固性铁粒幼细胞性贫血，或者全血细胞减少，骨髓前体细胞空泡化，胰腺外分泌功能异常，可伴发糖尿病，肝病，肾小管病 | mtDNA 大片段缺失 |

| 神经源性肌无力，共济失调，视网膜色素变性（NARP） | 肌病，周围神经病，色素性视网膜炎，共济失调，癫痫，痴呆。也可出现偏头痛和精神发育迟滞 | 最常见的突变是 m.8993T>G 点突变 |

| Alpers-Huttenlocher 综合征 | 难治性癫痫，精神运动发育倒退和肝病三联症，脑萎缩，可出现认知功能减退甚至痴呆，意识障碍，皮质盲，视网膜病变，听力下降等 | 常见 POLG1 突变 |

辅助检查

1.代谢筛查 血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有机酸分析。

2.多系统评价 包括眼底和视力检查，电测听，神经传导，肌电图，诱发电位，心电图，超声心动图，腹部超声等。

3.头颅 MRI 某些线粒体脑肌病可以出现相对特异的影像学表现。

4.线粒体复合物酶活性检测 病变组织如肌肉、肝脏等的复合物酶活性检测可作为支持证据，目前在临床上应用较少。

5.肌肉活检 大部分线粒体脑肌病的肌肉活检，MGT 染色可见破碎红纤维（RRF）或琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见破碎蓝纤维（RBF），细胞色素 C 氧化酶染色可见（COX）缺失纤维。MELAS 患者还可见血管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV）。

6.基因检测 包括线粒体基因组和细胞核基因，建议二代测序。

诊断

线粒体脑肌病类型众多，临床表现多样，诊断困难，目前常用的诊断标准有以下两种

表72-4 Bernier线粒体病诊断标准（Neurology 2002）

主要诊断标准

次要诊断标准临床完全的线粒体病综合征，或符

非血管分布的卒中样发作，肌阵挛癫痫，合以下所有3项条件：无法解释的多

共济失调伴发小脑萎缩或癫痫或基底节系统受累（3个或3个以上，包括神

异常，肌病，对称性基底节病变，癫痫持经系统）；进行性临床病程伴发作性

续状态，肝病和脑病并存，慢性假性肠梗加重或母系遗传的家族史；检查排

阻，糖尿病，近端肾小管病，激素抵抗性除其他可能的代谢或非代谢疾病

肾小球病，心肌病伴发肌病，心脏传导阻肌肉活检发现典型RRF（大于2％）

滞，早发感音神经性耳聋，视神经萎缩，肌活检发现COX阴性纤维（50岁以

眼睑下垂，视网膜病变，认知功能倒退等，下患者＞2％，50岁以上患者＞5％）

新生儿死亡或运动障碍或肌张力低下或一种组织中任何呼吸链复合物的活

肌张力升高。上述症状的一种或一种以性＜20％

上，同时除外其他疾病

30～50岁肌活检1％～2％RRF一种细胞系中任何呼吸链复合物的活性＜30％

＜30岁肌活检发现任何RRF

＜16岁肌活检发现肌膜下线粒体聚集比两种以上组织中同一呼吸链复合物活性＜30％

例＞2％纤维母细胞ATP合成率比降低3SD

任何组织发现广泛电子显微镜下异常

一种组织任何呼吸链复合物活性20％～以上

30％分子学发现一种致病性无争议的核基因或

一种细胞系任何呼吸链复合物活性mtDNA突变

30％～40％

两种以上组织同一复合物活性30％～

40％

纤维母细胞ATP合成率均值以下2～3SD

当培养基的葡萄糖由半乳糖代替后纤维

母细胞不能生长

发现一种具有很可能致病性的核基因或

mtDNA基因突变

一种或多种提示呼吸链功能受损的代谢

异常肯定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。

很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。

表72-5 Morava线粒体疾病的评分系统（Neurology 2006）

临床症状与体征（最多4

代谢与影像（最多4

形态学（最多4分）

分）

分） A.肌肉症状（最多2 分）

10. 乳酸升高#

1. RRF##

1. 眼肌麻痹#

11. 乳酸/丙酮酸升高

2. COX 阴性纤维##

2. 面肌受累

12. 丙氨酸升高#

3. COX 染色减低##

3. 运动不耐受

13. 脑脊液乳酸升高#

4. SDH 染色减低

4. 四肢无力

14. 脑脊液蛋白升高

5. SDH 阳性血管#

5. 横纹肌溶解

15. 脑脊液丙氨酸升高#

电镜下见异常线粒

6. 肌电图异常

16. 尿三羧酸代谢产物增

体#B.中枢神经系统（最多2

多#

17. 乙基丙二酸尿症分）

1. 发育迟滞

18. MRI 见卒中样病灶

2. 获得性技能减退

19. MRI 见Leigh 表现#

3. 偏头痛

20. MRS 见乳酸峰

4. 癫痫

5. 卒中样发作

6. 肌阵挛

7. 锥体束征

8. 锥体外系体征

9. 皮质盲

10. 脑干受累

C. 多系统受累（最多 3

分）

1. 血液系统

2. 胃肠道

3. 内分泌/生长发育

4. 心

5. 肾

6. 视力

7. 听力

8. 周围神经病

9. 反复发作/家族性

5～7分很可能是线粒体疾病，8～12可确定是线粒体疾病。#.可评2

分；##.可评4分

鉴别诊断

线粒体脑肌病需要与其他可累及多器官多系统的疾病相鉴别。如内分泌疾

病、胶原血管病、其他遗传代谢病、维生素缺乏等。以脑病症状为主的需要与病

毒性脑炎、自身免疫性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、脑

肿瘤等鉴别。以肌病为主的需要鉴别肌营养不良、离子通道病、脂质沉积病、糖

原累积病、周期性瘫痪、纤维肌痛症、慢性疲劳综合征等。CPEO 特别需要与以

眼肌受累为主的重症肌无力鉴别，避免误诊误治。

治疗

维持患者持续性的能量代谢平衡是治疗该病的目标。目前没有特异性治疗方

法，经验性的线粒体脑肌病的药物治疗可以在临床试用，需要结合患者的具体临

床表现和可能的发病机制。

1. 药物治疗

（1）基础药物治疗

1）清除自由基：艾地苯醌、辅酶 Q10、维生素 E、硫辛酸、维生素 C、硒、

β 胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。

2）降低乳酸：碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。

3）电子转移载体：艾地苯醌、辅酶 Q10、硫胺、维生素 B₂、琥珀酸、维生

素 K、烟酰胺。

4）能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。

5）补充肉碱：左卡尼汀。

（2） 脑卒中样发作期药物治疗

1）短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。

2）短期依达拉奉静脉滴注。

2.综合治疗 评价患者的基础代谢率，增加就餐次数，避免饥饿，当患有感

冒或其他影响进食的疾病时，应及时静脉营养。耐力训练可以增加肌肉组织线粒

体酶活性，提高患者的生活质量评分。建议中等程度需氧运动，如跑步、游泳、

走路、骑车。

以下物质对于线粒体病患者应该尽量避免使用，如需应用，则需谨慎，包括

丙戊酸，他汀类，二甲双胍，高剂量对乙酰氨基酚，某些抗生素如氨基糖苷类、

利奈唑胺、四环素、阿奇霉素、红霉素。

3.对症治疗 如积极抗癫痫治疗，心脏传导阻滞的患者可及早安装起搏器，

假性肠梗阻可胃造瘘或肠外营养，糖尿病患者积极控制血糖等。

诊疗流程（图 72-1）

〔图：72-1 线粒体脑肌病诊疗流程〕

参考文献

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