苯丙酮尿症

概述

苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。

病因和流行病学

PAH 基因变异导致 PAH 活性降低或缺乏是 PKU 的主要病因。苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶（PAH）活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中 Phe 含量增加，影响中枢神经系统发育。同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。

PAH 缺乏症发病率在不同种族和地区有差异。爱尔兰约为 1/4500，北欧、东亚约为 1/10 000，日本约为 1/143 000。我国平均发病率为 1/11 800。

根据血 Phe 浓度将 PAH 缺乏症分为：轻度 HPA(120~360μmol/L)、轻度 PKU(360~1200μmol/L)、经典型 PKU(≥1200μmol/L)。

临床表现

PKU 患儿在新生儿期多无临床症状，出生 3～4 个月后逐渐出现典型症状，1 岁时症状明显。出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。

辅助检查

大多数经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。

PTPS缺乏所致BH4缺乏者，血Phe浓度在服用BH4后4～6小时下降至正常。

DHPR缺乏症患儿血Phe下降缓慢。

(2) 2d 或更长时间的 BH4 负荷试验：对于尿蝶呤及 DHPR 活性正常患儿，此试验有助于鉴别 BH4 反应性 PKU/HPA。口服 BH4 片 20mg/kg 至最长 28 天，在服后第 1、7、14 和 28 天取血作 Phe 测定。

5. 基因诊断：是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。

BH4相关基因包括 PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。

6. 头颅MRI检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

7. 脑电图检查：未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

诊断

1. 新生儿筛查：采集出生72h(哺乳6～8次以上)的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法(MS/MS)测定血Phe浓度进行HPA筛查。筛查原标本血Phe浓度>120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr>2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。

2. 蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。

确诊标准：

1. 临床表现：头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后。新生儿筛查诊断的患儿可无临床表现。

2. 血Phe浓度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0。

3. 尿蝶呤谱正常，血DHPR活性正常。

4. BH4负荷试验，多数经典PKU患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应型的PAH缺乏症。

5. 检测到PAH基因变异。若PAH基因只检测到一个，但符合上面1，2，3，4项者可诊断。

鉴别诊断

1. 早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性 HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血 Phe 浓度增高，进行鉴别诊断。

2. 排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。

3. 所有诊断 HPA 者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低 Phe 饮食治疗前）、DHPR活性测定，或联合 BH4 负荷试验来进行鉴别诊断。还应进行基因检测，包括苯丙氨酸羟化酶及四氢生物蝶呤代谢途径中的多种合成酶的编码基因。以便最终确诊是 PKU 患者还是 BH4 缺乏症患者。

治疗

特异性治疗

1. 治疗指征：正常蛋白质摄入情况下，对于 12 岁及以下患者，血 Phe 浓度≥360μmoL/L，以及 12 岁以上血 Phe 浓度≥600μmol/L 的患者均需给予低 Phe 饮食治疗。轻的 PKU 患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度 HPA 可暂不治疗，但需定期检测血 Phe 浓度，如血 Phe 浓度持续 2 次≥360μmoL/L，应给予治疗。

2. 饮食治疗：

（1）低苯丙氨酸饮食治疗仍是目前PKU的主要治疗方法。PKU患者PAH酶活性不同，导致对Phe耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。Phe、Tyr和蛋白质的推荐摄入量见表1。

我饮食管理，逐渐认识高、中、低 Phe 含量的食物，同时避免高热量含糖饮料和过多脂肪的摄入。

成人 成人 PKU 患者饮食结构参考正常成人，应终生坚持低 Phe 饮食治疗。

PKU 女性的妊娠期饮食治疗 建议 PKU 的女性在妊娠前半年至整个妊娠期严格执行低 Phe 饮食，目前研究认为血 Phe 浓度应保持在 120~360 μmol/L。孕期血 Phe 值控制不佳可导致胎儿脑发育不良，并增加先天畸形的危险。建议孕期 PKU 女性每日补充孕期复合维生素和 DHA 200~300mg，产后继续低 Phe 饮食，并鼓励母乳喂养。

3. BH4治疗：对BH4反应型PKU患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，口服BH4 5～20mg/(kg·d)，分2次，或联合低Phe饮食，可提高患儿对Phe的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。

综合治疗

心理指导：由于精神症状发生率升高，尤其是焦虑、抑郁，注意力缺陷，多动症状等，因此对于新诊断的 PKU 患儿家长需进行 PKU 基础知识的宣教(包括遗传方式、诊治及随访原则等)，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

HPA随访及监测

1. 血Phe浓度：建议在喂奶2～3 h(婴儿期)或空腹(婴儿期后)后采血测定Phe浓度。PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，根据血Phe浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe测定时间可适当调整：<1岁每周1次，1～12岁每2周～每月1次，12岁以上每1～3个月测定1次。如有感染等应急情况下血Phe浓度升高，或血Phe波动，或每次添加、更换食谱后3 d，需密切监测血Phe浓度。各年龄段血Phe浓度控制的理想范围：1岁以下120～240μmol/L，1～12岁120～360μmol/L，12岁以上患儿控制在120～600μmol/L为宜。

2. 其他生化检查

监测前白蛋白、白蛋白、全血细胞计数、铁蛋白和 25 羟维生素 D3。若临床

评估发现特殊医学用途配方食品或膳食摄入量不足，或者出现临床指征时，在常规体检的基础上，增加监测 Tyr、维生素 B12、B6、叶酸、维生素 A、微量元素（锌、铜）等。由于患者饮食中天然含钙的乳制品摄入量低，所以建议定期监测骨密度。

3. 预防Phe缺乏症： Phe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度，易导致Phe缺乏症，表现严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物。

4. 营养、体格发育、智能发育评估：治疗后每3~6个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

遗传咨询与产前诊断或胚胎植入前诊断

苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传方式。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有 25%的机率患病，50%机率是无症状的携带者，25%机率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。

产前诊断：在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛(孕10～13周)或羊水细胞(孕16～22周)进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。

诊疗流程（图 90-1）

〔图：90-1 苯丙酮尿症诊疗流程〕

参考文献

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