原发性联合免疫缺陷病

临床表现

1.感染 CID均有不同程度感染。SCID感染具有反复、严重、难治、机会致病、病原谱广等特点。一般CID感染频率及严重度较SCID轻。典型SCID患儿出生时一般没有特别表现，由于患儿存在细胞免疫异常，2月龄前也可发生致命感染。感染部位及病原多种多样，包括反复肺炎，反复鹅口疮，持续腹泻，反复中耳炎，持续病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊虫等条件致病菌感染也较常见。

2.疫苗病 SCID免疫功能极度低下，可发生减毒活疫苗感染和播散。我国计划免疫均需接种卡介苗，且接种往往在患者出现临床症状前，可能造成SCID患儿发生严重播散性卡介苗病，造成移植困难。减毒脊髓灰质炎疫苗接种后可发生小儿麻痹症，且长期排毒，可能造成病毒变异而复毒，危害公共卫生安全。SCID患儿接种减毒轮状病毒疫苗也可发生严重腹泻。

3.生长发育落后或停滞 是CID的显著特征。尤其SCID患者表现更突出。与患儿反复感染、腹泻和相应基因缺陷均有关。也偶有患儿于生后1岁才出现生长发育落后的报道。

SCID患儿还可伴有皮疹、肝脾淋巴结肿大类似红皮病表现，为一类特殊“泄漏”（英文称“Leaky”）型基因突变残余部分蛋白活性所致，称为Omenn综合征。

另一部分患儿可出现类似红皮病、肝脾肿大、脂溢性皮炎、血细胞减少症，硬化性胆管炎，可能与母体细胞植入SCID患儿引起移植物抗宿主病（MF-GVHD）有关。患儿一旦体内存在母体细胞植入，则高度提示SCID可能。

CID患儿症状一般比SCID稍轻，存活时间较长，部分CID也可有自身免疫性表现、血管炎、坏疽性脓皮病、炎症、过敏、特殊面容、畸形及肿瘤等。

辅助检查

1.血常规淋巴细胞计数 SCID患儿淋巴细胞绝对计数常＜3×10⁹/L，甚至＜1.5×10⁹/L。如发生母体淋巴细胞植入，血常规淋巴细胞水平可正常。其他CID患儿血常规淋巴细胞数量比例可正常。

2.淋巴细胞分类 根据不同的基因突变可呈现不同的淋巴细胞表型，如

菌等。细菌感染以中耳炎、肺炎和皮肤感染多见。另外，播散性 BCG 感染也很常见。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是最常见的机会性感染，也是 T 细胞缺陷的一个重要标志。真菌感染主要表现为鹅口疮。SCID 如不及时治疗，患者通常在 2 岁内死亡。

2.实验室检查

（1）血清免疫球蛋白 IgG、IgA 和 IgM 降低；

（2）血常规淋巴细胞计数降低；

（3）淋巴细胞亚群 CD3⁺T 细胞明显降低（＜20%淋巴细胞），或具有经胎盘传递而来的母体 T 细胞。

关于 SCID 的诊断，泛美免疫缺陷病组（Pan-American Group for Immunodeficiency，PAGID）和欧洲免疫缺陷病协会（European Society for Immunodeficiencies，ESID）于 1999 年提出 SCID 的诊断标准如下：

（1）明确诊断标准：2 岁以内的患者具有经胎盘传递而来的母体 T 细胞或 CD3⁺T 细胞低于 20％，绝对淋巴细胞计数＜3×10⁹/L，并符合以下至少 1 项：①细胞因子共有的γ链（γc）基因突变；②JAK3 基因突变；③RAG1 或 RAG2 基因突变；④IL-7Rα基因突变；⑤ADA 活性低于对照的 2％或其 2 个等位基因均突变。

（2）可疑诊断标准：2 岁以内的患者 CD3⁺T 细胞低于 20％，绝对淋巴细胞计数低于 3×10⁹/L，丝裂原增殖反应低于对照的 10％或循环中出现母体淋巴细胞。本标准由于提出时间较早，许多新的致病基因未被列入，因此结合临床及免疫表型，检测到新的致病基因突变或者蛋白表达异常也应该诊断 SCID。

因此，SCID 诊断主要考虑以下几个方面：病史主要包括个人史（感染史和皮疹史）和家族史，父母是否近亲结婚等；体格检查时重点检查肝、脾、淋巴结是否肿大，皮肤有无出血点及皮疹，卡介苗接种处是否有破溃等；实验室检查主要包括血常规、血清免疫球蛋白检测和淋巴细胞亚群的检测等，结合临床及免疫表型，可大致确定所属类型。SCID 往往免疫表型较为明确，但许多非典型 SCID 患者表现不具有特异性，尤其是一般 CID，往往需要功能分析及基因分析最终诊断。部分患者基因分析也不能确诊，结合临床、免疫表型及功能分析可将患者归类而指导治疗。

鉴别诊断

1. 继发性免疫缺陷病 PID 诊断往往需要除外继发性免疫缺陷病，尤其是 HIV 感染所致的继发性免疫缺陷综合征（AIDS），病毒主要侵犯 CD4⁺T 细胞，临床表现可与 SCID、MHC-II 相关分子缺陷相似。AIDS 主要表现为外周血 CD4⁺T 细胞明显降低，CD4/CD8 比值明显降低，HIV 病毒抗原或核酸检测可鉴别。另外，还需鉴别由于营养不良、疾病、药物等所致暂时性免疫功能低下。

2. 具有综合征特点的联合免疫缺陷 这些 PID 被归入独立的 PID 分类。除 CID 感染等共同表现外，往往具有特征性表现。如 DiGeorge 综合征，即先天性胸腺发育不全，主要表现为细胞免疫缺陷，为 22q11 微缺失，可同时伴有先天性心脏畸形、面容异常、上颚畸形和血钙降低，感染症状较 SCID 轻。这类疾病需详细探讨其特殊的临床表型和结合基因分析等确诊。

3. 其他原发性免疫缺陷病 包括固有免疫缺陷病等，均可表现出类似 CID 的临床表现，需通过详细的免疫学表型分析、细胞功能检测等对患者进行归类。部分患者需通过基因筛查方能明确诊断。

4. 其他系统疾病 如原发性纤毛不动、支气管肺发育不良、胃食管反流、先天性心脏病等也可出现感染率增加表现。需要仔细询问病史及体格检查，寻找其他系统疾病的线索。

治疗

1. 对症及抗感染治疗 SCID 为儿科急诊，一旦确诊，应迅速完成对患儿的评估，包括详细病史、生长发育状况、感染情况等。同时患者宜严格保护性隔离、限制不必要外出，防止交叉感染，积极支持治疗，1 月龄以上宜以复方新诺明预防卡氏肺囊虫，发生感染时，需注意 SCID 患者感染往往严重、迁延、难治，宜早期经验性强有力联合杀菌剂清除感染。另外，特别注意真菌、结核、EBV、CMV、卡氏肺囊虫、原虫的筛查和治疗。禁止接种一切减毒活疫苗，输注血液制品应经过辐照清除具有增殖能力的细胞。尽量延长患者寿命，保护脏器功能，尽可能为移植准备。

2. 替代治疗 积极规律静注人免疫球蛋白（IVIG）替代治疗。目前采用每次 300～600mg/kg，间隔 3～4 周 1 次的替代剂量。注意免疫球蛋白代谢个体差异较大，

（MHC）Ⅱ类缺陷 A 类 | | |

---|---|---|---

主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类缺陷 B 类 | RFXANK | AR | 603200

主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类缺陷 C 类 | RFX5 | AR | 601863

主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类缺陷 D 类 | RFXAP | AR | 601861

DOCK8 缺陷 | DOCK8 | AR | 243700

RhoH 缺陷 | RHOH | AR | 602037

MST1 缺陷 | STK4 | AR | 614868

TCR α 缺陷 | TRAC | AR | 615387

LCK 缺陷 | LCK | AR | 615758

MALT1 缺陷 | MALT1 | AR | 615468

CARD11 缺陷 | CARD11 | AR | 615206

BCL10 缺陷 | BCL10 | AR | 616098

BCL11B 缺陷 | BCL11B | AD | 617237

IL21 缺陷 | IL21 | AR | 615767

IL-21R 缺陷 | IL21R | AR | 615207

OX40 缺陷 | TNFRSF4 | AR | 615593

IKBKB 缺陷 | IKBKB | AR | 615592

NIK 缺陷 | MAP3K14 | AR | 604655

RelB 缺陷 | RELB | AR | 604758

膜突蛋白缺陷 | MSN | XL | 300988

TFRC 缺陷 | TFRC | AR | 616740

诊疗流程（94-1）

〔图：94-1 原发性联合免疫缺陷诊疗流程〕

参考文献

[1] Al-Herz W, Al-Mousa H. Combined immunodeficiency: the Middle East

597

experience.J Allergy Clin Immunol, 2013, 131(3): 658-660.

[2] Fischer A, Notarangelo LD, Neven B, et al. Severe combined

immunodeficiencies and related disorders. Nat Rev Dis Primers, 2015, 1: 15061.

[3] Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, et al. International Union of

Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee

Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol, 2018, 38(1): 96-128.