原发性联合免疫缺陷病

概述

原发性联合免疫缺陷病（Primary combined immunodeficiency，CID）是一组以 T/B 细胞缺陷为主，同时可伴有不同程度其他细胞缺陷的异质性疾病。至 2017 年已发现 49 种不同基因突变可导致该病。CID 中最为严重的类型称为严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID），常引起 T 细胞数量显著降低甚至缺如，B 细胞和 NK 细胞不同程度降低或功能异常，临床常表现为出生后 2～5 个月内出现生长发育停滞、持续性腹泻、明显细菌感染、鹅口疮、肺囊虫肺炎和播散性卡介苗感染等。SCID 中以 IL2RG 所致 X 连锁严重联合免疫缺陷病（X-linked severe combined immunodeficiency disease，X-SCID）最为常见。

病因和流行病学

联合免疫缺陷总患病率为 1/100 000～1/75 000 活产婴。美国发病率为 1/58 000 活产婴。由于多数致病基因为常染色体隐性遗传模式，中东地区近亲结婚现象高发，因此发病率较高，约为 1/10 000 活产婴。目前尚缺乏亚洲人群及国内的大样本流行病学数据。除少数 X 连锁隐性遗传的 CID（致病基因为 IL2RG、CD40LG、MSN）外，其他 CID 在男性和女性中的发病率无明显差异。

CID 由 T 细胞发育和（或）功能相关基因缺陷所致，由于 B 细胞的成熟依赖于 T 细胞的辅助，所以 CID 尤其是 SCID 患者 B 细胞即使数目正常也常常存在功能缺陷，造成 IgG、IgA 和 IgM 产生低下或亲和力降低或体液免疫记忆功能缺陷。SCID 患者根据是否存在 B 淋巴细胞和 NK 细胞缺陷，可以分为 T⁻B⁻NK⁺、T⁻B⁻NK⁻、T⁻B⁺NK⁺和 T⁻B⁺NK⁻ 4 种表型。目前发现的能引起 SCID 的突变基因主要有 17 个，包括 IL2RG、JAK3、IL7R、PTPRC、CD3D、CD3E、CD247、CORO1A、LAT、RAG1、RAG2、DCLRE1C、PRKDC、NHEJ1、LIG4、AK2 和 ADA。其中 X 连锁严重联合免疫缺陷病最常见，占所有 SCID 患者总数的 50% 左右，其次为 ADA 缺陷，约占 SCID 患者总数的 20%，其他常染色体隐性遗传 SCID 占 40% 左右。

临床表现

1.感染 CID均有不同程度感染。SCID感染具有反复、严重、难治、机会致病、病原谱广等特点。一般CID感染频率及严重度较SCID轻。典型SCID患儿出生时一般没有特别表现，由于患儿存在细胞免疫异常，2月龄前也可发生致命感染。感染部位及病原多种多样，包括反复肺炎，反复鹅口疮，持续腹泻，反复中耳炎，持续病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊虫等条件致病菌感染也较常见。

2.疫苗病 SCID免疫功能极度低下，可发生减毒活疫苗感染和播散。我国计划免疫均需接种卡介苗，且接种往往在患者出现临床症状前，可能造成SCID患儿发生严重播散性卡介苗病，造成移植困难。减毒脊髓灰质炎疫苗接种后可发生小儿麻痹症，且长期排毒，可能造成病毒变异而复毒，危害公共卫生安全。SCID患儿接种减毒轮状病毒疫苗也可发生严重腹泻。

3.生长发育落后或停滞 是CID的显著特征。尤其SCID患者表现更突出。与患儿反复感染、腹泻和相应基因缺陷均有关。也偶有患儿于生后1岁才出现生长发育落后的报道。

SCID患儿还可伴有皮疹、肝脾淋巴结肿大类似红皮病表现，为一类特殊“泄漏”（英文称“Leaky”）型基因突变残余部分蛋白活性所致，称为Omenn综合征。

另一部分患儿可出现类似红皮病、肝脾肿大、脂溢性皮炎、血细胞减少症，硬化性胆管炎，可能与母体细胞植入SCID患儿引起移植物抗宿主病（MF-GVHD）有关。患儿一旦体内存在母体细胞植入，则高度提示SCID可能。

CID患儿症状一般比SCID稍轻，存活时间较长，部分CID也可有自身免疫性表现、血管炎、坏疽性脓皮病、炎症、过敏、特殊面容、畸形及肿瘤等。

辅助检查

1.血常规淋巴细胞计数 SCID患儿淋巴细胞绝对计数常＜3×10⁹/L，甚至＜1.5×10⁹/L。如发生母体淋巴细胞植入，血常规淋巴细胞水平可正常。其他CID患儿血常规淋巴细胞数量比例可正常。

2.淋巴细胞分类 根据不同的基因突变可呈现不同的淋巴细胞表型，如

T⁻B⁺NK⁺、T⁺B⁺NK⁺、T⁺BˡᵒʷNK⁺、T⁺B⁺NK⁻、TˡᵒʷB⁺NK⁻、TˡᵒʷBˡᵒʷNKˡᵒʷ等。部分典型X-SCID患者T细胞、NK细胞数量比例显著减少，B细胞数量正常，比例显著上升，但存在功能异常，呈经典T⁻B⁺NK⁻的免疫表型。许多SCID也呈现非经典免疫学表型，这与基因突变类型和母体细胞植入等均相关。部分CID患者淋巴细胞分类也可能没有明显异常。

3.免疫球蛋白 SCID免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生时IgG可正常，3月龄后逐渐下降。需注意进行血清IgG水平评估时须除外丙种球蛋白输注的影响。部分CID患儿免疫球蛋白水平可正常。

4.细胞/体液免疫功能 T细胞对PHA等丝裂原或抗CD3抗体增殖反应异常提示细胞免疫缺陷。疫苗和感染原的特异性抗体反应严重受损或缺乏提示体液免疫缺陷。

5.T细胞受体重排删除环（T cell receptor rearrangement excision circles，TRECs） TREC是T细胞在胸腺发育过程中形成的DNA环，反映T细胞的胸腺输出功能，SCID患儿TREC显著降低，通过定量PCR的方法进行TREC检测，可早期发现SCID患儿。该手段可用于新生儿筛查，敏感性高，可早期发现SCID。

6.母源性细胞植入 X-SCID患儿常存在母源性淋巴细胞植入，对诊断有较大指示意义。可通过HLA分型、DNA多态性标记检测到XX核型确定母源性细胞植入。如果采用敏感的方法，几乎所有的X-SCID患儿均可检测到母体细胞。

7.致病基因mRNA及蛋白表达 部分患者致病基因mRNA及蛋白表达可显著降低，但部分患儿基因发生错义突变时，其mRNA表达无变化。蛋白表达水平正常并不能完全除外诊断，需要进行基因分析。

8.基因分析 表型明确的患者可采用Sanger测序，表型不明患者可采用高通量测序。

诊断

1.病史及临床特征 SCID 一般在 2～7 月龄发病。早期临床表现不典型，新生儿期麻疹样皮疹可能是唯一症状（GVHD），也可表现为早期即出现重症感染，并同时伴有生长发育停滞。感染的特点为临床表现重、难治、反复或是条件致病菌感染，部分患儿出现持续性腹泻。感染病原谱十分广泛，包括细菌、病毒和真

菌等。细菌感染以中耳炎、肺炎和皮肤感染多见。另外，播散性 BCG 感染也很常见。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是最常见的机会性感染，也是 T 细胞缺陷的一个重要标志。真菌感染主要表现为鹅口疮。SCID 如不及时治疗，患者通常在 2 岁内死亡。

2.实验室检查

（1）血清免疫球蛋白 IgG、IgA 和 IgM 降低；

（2）血常规淋巴细胞计数降低；

（3）淋巴细胞亚群 CD3⁺T 细胞明显降低（＜20%淋巴细胞），或具有经胎盘传递而来的母体 T 细胞。

关于 SCID 的诊断，泛美免疫缺陷病组（Pan-American Group for Immunodeficiency，PAGID）和欧洲免疫缺陷病协会（European Society for Immunodeficiencies，ESID）于 1999 年提出 SCID 的诊断标准如下：

（1）明确诊断标准：2 岁以内的患者具有经胎盘传递而来的母体 T 细胞或 CD3⁺T 细胞低于 20％，绝对淋巴细胞计数＜3×10⁹/L，并符合以下至少 1 项：①细胞因子共有的γ链（γc）基因突变；②JAK3 基因突变；③RAG1 或 RAG2 基因突变；④IL-7Rα基因突变；⑤ADA 活性低于对照的 2％或其 2 个等位基因均突变。

（2）可疑诊断标准：2 岁以内的患者 CD3⁺T 细胞低于 20％，绝对淋巴细胞计数低于 3×10⁹/L，丝裂原增殖反应低于对照的 10％或循环中出现母体淋巴细胞。本标准由于提出时间较早，许多新的致病基因未被列入，因此结合临床及免疫表型，检测到新的致病基因突变或者蛋白表达异常也应该诊断 SCID。

因此，SCID 诊断主要考虑以下几个方面：病史主要包括个人史（感染史和皮疹史）和家族史，父母是否近亲结婚等；体格检查时重点检查肝、脾、淋巴结是否肿大，皮肤有无出血点及皮疹，卡介苗接种处是否有破溃等；实验室检查主要包括血常规、血清免疫球蛋白检测和淋巴细胞亚群的检测等，结合临床及免疫表型，可大致确定所属类型。SCID 往往免疫表型较为明确，但许多非典型 SCID 患者表现不具有特异性，尤其是一般 CID，往往需要功能分析及基因分析最终诊断。部分患者基因分析也不能确诊，结合临床、免疫表型及功能分析可将患者归类而指导治疗。

鉴别诊断

1. 继发性免疫缺陷病 PID 诊断往往需要除外继发性免疫缺陷病，尤其是 HIV 感染所致的继发性免疫缺陷综合征（AIDS），病毒主要侵犯 CD4⁺T 细胞，临床表现可与 SCID、MHC-II 相关分子缺陷相似。AIDS 主要表现为外周血 CD4⁺T 细胞明显降低，CD4/CD8 比值明显降低，HIV 病毒抗原或核酸检测可鉴别。另外，还需鉴别由于营养不良、疾病、药物等所致暂时性免疫功能低下。

2. 具有综合征特点的联合免疫缺陷 这些 PID 被归入独立的 PID 分类。除 CID 感染等共同表现外，往往具有特征性表现。如 DiGeorge 综合征，即先天性胸腺发育不全，主要表现为细胞免疫缺陷，为 22q11 微缺失，可同时伴有先天性心脏畸形、面容异常、上颚畸形和血钙降低，感染症状较 SCID 轻。这类疾病需详细探讨其特殊的临床表型和结合基因分析等确诊。

3. 其他原发性免疫缺陷病 包括固有免疫缺陷病等，均可表现出类似 CID 的临床表现，需通过详细的免疫学表型分析、细胞功能检测等对患者进行归类。部分患者需通过基因筛查方能明确诊断。

4. 其他系统疾病 如原发性纤毛不动、支气管肺发育不良、胃食管反流、先天性心脏病等也可出现感染率增加表现。需要仔细询问病史及体格检查，寻找其他系统疾病的线索。

治疗

1. 对症及抗感染治疗 SCID 为儿科急诊，一旦确诊，应迅速完成对患儿的评估，包括详细病史、生长发育状况、感染情况等。同时患者宜严格保护性隔离、限制不必要外出，防止交叉感染，积极支持治疗，1 月龄以上宜以复方新诺明预防卡氏肺囊虫，发生感染时，需注意 SCID 患者感染往往严重、迁延、难治，宜早期经验性强有力联合杀菌剂清除感染。另外，特别注意真菌、结核、EBV、CMV、卡氏肺囊虫、原虫的筛查和治疗。禁止接种一切减毒活疫苗，输注血液制品应经过辐照清除具有增殖能力的细胞。尽量延长患者寿命，保护脏器功能，尽可能为移植准备。

2. 替代治疗 积极规律静注人免疫球蛋白（IVIG）替代治疗。目前采用每次 300～600mg/kg，间隔 3～4 周 1 次的替代剂量。注意免疫球蛋白代谢个体差异较大，

宜根据患者输注前的谷浓度调整免疫球蛋白替代剂量及间隔时间，保持免疫球蛋白血清谷浓度5～8g/L以上。ADA缺陷国外采用酶替代疗法，但我国目前尚无产品上市。

3.移植治疗SCID唯一根治方法为造血干细胞移植（HSCT）。1968年首例骨髓移植成功，并成为标准的免疫重建手段。采用同胞兄妹遗传背景完全相同的供者，尽管部分患儿B细胞重建不理想，HSCT成功率可高达90％以上。X-SCID进行HSCT通常并不需要清髓预处理，有时可完全不用免疫抑制药物，移植后虽然可能仅为嵌合状态，但亦可保全患儿生命。

4.基因治疗基因治疗越来越受到关注。ADA基因缺陷、X-SCID等疾病基因治疗已经进入临床试验阶段，是最具前景的新型治疗手段。基因治疗的优势在于不需要寻找HLA配型相合供者；避免GVHD的发生。目前已经进入临床试验阶段。

遗传咨询与产前诊断

多数CID为常染色体隐性遗传（AR），少数为常染色体显性遗传（AD）及X连锁隐性遗传（XR）。对于有流产史、近亲婚配或已有先证者的家庭，可提供遗传咨询。对于先证者基因诊断明确的家庭，如有需求，可进行下一胎的产前诊断。

预后

SCID 病情凶险，预后不佳，未有效治疗的患儿往往1 岁内死亡。经HSCT治疗患者的预后与移植时的感染状态密切相关。既往资料显示，移植前未感染的患者移植后可达到超过10 年的生存期，但移植前存在严重感染、脏器损害或特殊感染如结核/CMV 感染的患者10 年生存率仅有50％左右。近期随着医疗技术的进步以及早期积极处理和预防感染等手段的实施，移植成功率有所提高。脐血移植的患者5 年生存率与HCST 类似或略低。

表94-1联合免疫缺陷种类及致病基因

OMIM联合免疫缺陷

遗传模

病种致病基因分类

式重症联T-B+γc 缺陷IL2RG XL 308380

| 〔续上页〕合免疫缺陷 | 〔续上页〕型重症联合免疫缺陷 | JAK3 缺陷 | JAK3 | AR | 600173 |

| | | IL17R α 缺陷 | IL17R | AR | 146661 |

| | | CD45 缺陷 | PTPRC | AR | 151460 |

| | | CD3 δ 缺陷 | CD3D | AR | 186790 |

| | | CD3 ε 缺陷 | CD3E | AR | 186830 |

| | | CD3 ζ 缺陷 | CD247 | AR | 186780 |

| | | Coronin-1A 缺陷 | CORO1A | AR | 605000 |

| | | LAT 缺陷 | LAT | AR | 602354 |

| | T⁻B⁻ 型重症联合免疫缺陷 | RAG1 缺陷 | RAG1 | AR | 179615 |

| | | RAG2 缺陷 | RAG2 | AR | 179616 |

| | | DCLRE1C 缺陷 | DCLRE1C | AR | 605988 |

| | | DNA PKcs 缺陷 | PRKDC | AR | 176977 |

| | | Cernunnos/XLF 缺陷 | NHEJI | AR | 611290 |

| | | DNA 连接酶Ⅳ缺陷 | LIG4 | AR | 601837 |

| | | 网状发育不全 | AK2 | AR | 103020 |

| | | 腺苷脱氨酶缺陷 | ADA | AR | 608958 |

| 比重症联合免疫缺陷表型稍温和的联合免疫缺陷 | | DOCK2 缺陷 | DOCK2 | AR | 603122 |

| | | CD40 配体缺陷 | CD40LG | XL | 300386 |

| | | CD40 缺陷 | CD40 | AR | 109535 |

| | | ICOS 缺陷 | ICOS | AR | 604558 |

| | | CD3 γ 缺陷 | CD3G | AR | 186740 |

| | | CD8 缺陷 | CD8A | AR | 186910 |

| | | ZAP70 缺陷 | ZAP70 | AR | 176947 |

| | | 主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类缺陷 | TAP1/TAP2/TAPBP/B2M | AR | 170260/170261/601962/109700 |

| | | 主要组织相容性复合体 | CIITA | AR | 600005 |

（MHC）Ⅱ类缺陷 A 类 | | |

---|---|---|---

主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类缺陷 B 类 | RFXANK | AR | 603200

主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类缺陷 C 类 | RFX5 | AR | 601863

主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类缺陷 D 类 | RFXAP | AR | 601861

DOCK8 缺陷 | DOCK8 | AR | 243700

RhoH 缺陷 | RHOH | AR | 602037

MST1 缺陷 | STK4 | AR | 614868

TCR α 缺陷 | TRAC | AR | 615387

LCK 缺陷 | LCK | AR | 615758

MALT1 缺陷 | MALT1 | AR | 615468

CARD11 缺陷 | CARD11 | AR | 615206

BCL10 缺陷 | BCL10 | AR | 616098

BCL11B 缺陷 | BCL11B | AD | 617237

IL21 缺陷 | IL21 | AR | 615767

IL-21R 缺陷 | IL21R | AR | 615207

OX40 缺陷 | TNFRSF4 | AR | 615593

IKBKB 缺陷 | IKBKB | AR | 615592

NIK 缺陷 | MAP3K14 | AR | 604655

RelB 缺陷 | RELB | AR | 604758

膜突蛋白缺陷 | MSN | XL | 300988

TFRC 缺陷 | TFRC | AR | 616740

诊疗流程（94-1）

〔图：94-1 原发性联合免疫缺陷诊疗流程〕

参考文献

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