拉塞尔-西尔弗综合征Silver-Russell syndrome

概述

拉塞尔-西尔弗综合征（Silver-Russell syndrome，SRS）是一类先天的临床和遗传特征异质性较强的与印迹基因相关疾病。1953 年由 Dr. Henry Silver 最早报道，1954 年 Dr. Alexander Russell 也报道了类似临床表现患者。20 世纪 70 年代后将具有宫内发育迟缓、出生后生长障碍和特征性面容及体征的患者命名为拉塞尔-西尔弗综合征。SRS 患者主要临床表现包括身材矮小、三角脸、躯体偏身不对称和小指弯曲等。遗传检测发现超过半数 SRS 患者出现第 11 号、7 号染色体或基因甲基化异常。重组人生长激素（recombination human growth hormone，rhGH）是目前改善 SRS 患者终身高的主要治疗方法。

病因和流行病学

SRS 的病因复杂。已知的分子遗传研究提示约超过半数的患者是因调控生长的基因结构或甲基化异常导致，30％～60％患者存在染色体 11p15 区域的等位基因印迹控制区 1（imprinting control region1，ICR1）的 DNA 甲基化缺失（loss of DNA methylation，LOM），即 11p15LOM。该区域调节 IGF2/H19 等基因，与生长关系密切。5％～10％患者存在第 7 号染色体的母源单亲二倍体（maternal uniparental disomy），即 upd（7）mat。仍有部分 SRS 患者的病因尚需进一步探索。

SRS 在欧美新生儿的发病率为 1/100 000～1/30 000，中国目前缺乏相关流行病学资料。由于该疾病的临床和遗传异质性易导致漏诊和误诊，实际发病率和患病率可能更高。

临床表现

新生儿和儿童患者的主要临床表现包括：

1. 宫内发育迟缓及出生后生长障碍　宫内发育迟缓，低出生体重，出生后缺乏追赶生长，成比例的身材矮小。

2. 特殊体征　前额宽而突出、尖下颌导致三角形脸，相对头围偏大。齿列不

齐、耳位低，躯体偏身不对称，包括四肢长度差异，小指侧弯畸形等。

3.其他表现 喂养困难、新生儿期可出现低血糖，尿道下裂、隐睾和马蹄肾等泌尿生殖系统畸形，牛奶咖啡斑，反流性食管炎等消化系统异常。部分患者出现认知、运动和语言发育迟缓，学习障碍等。

辅助检查

1.生化检测 一般实验室生化检测并无特殊提示。部分新生儿患者出现低血糖，需进行血糖监测。

2.影像学检查 骨龄是矮小患者的重要影像学检查，用于病因的辅助诊断和判断生长潜力等，脊柱、四肢等骨骼检查用于除外骨软骨发育障碍相关的矮小症病因。

3.染色体检查 用于鉴别诊断有矮小症表现的染色体异常疾病，如特纳综合征等。

4.分子诊断 分子诊断发现典型 SRS 相关遗传缺陷能够有助于确认诊断，但基于仍有 40％左右的具有典型 SRS 临床表现的患者没有阳性的分子诊断结果，因此已知分子诊断试验阴性不能除外 SRS，特别是符合临床诊断标准的患者。

诊断

1.临床诊断 由于 SRS 患者临床表现异质性和不同年龄阶段的突出表现差异，SRS 的临床诊断困难，缺乏公认的 SRS 临床诊断标准。以下 3 种基于临床表现的诊断标准在临床上使用较多。

（1）经典 SRS 诊断标准（Price 诊断标准）：满足以下 5 条中的 3 条及以上。

①出生体重低于平均值两个标准差以下；②身高处于同年龄、同性别正常儿童生长量表的第 3 百分位以下；③特征性的颅面畸形；④躯体不对称；⑤先天性小指弯曲。

（2）Baaholdi 评分法：①出生时指标，体重低于第 10 百分位，1 分；身长小于第 10 百分位，1 分；头颅相对偏大，1 分。②生后生长状况，无追赶性生长，身高小于第 3 百分位，1 分；正常头围，枕额径在第 3～97 百分位，1 分；认知发育正常，1 分。③不对称，面部／躯干／四肢，3 分。④面部特征，三角形脸，

1 分；高前额／方颅，1 分；其他如小下颌、薄嘴唇、口角下垂、前囟闭合晚，1分。⑤其他特征，小指内侧弯曲，1 分；生殖器异常（如隐睾、尿道下裂），1分；其他如中节指节缩短，并指，腹股沟疝，牛奶咖啡斑，1 分。按5 大类特征出现频率计分（最高积分15 分），≥8 分诊断为SRS。

（3）Netchine-Harbison 临床评分系统（Netchine-Harbison clinical scoring system，NH-CSS）：2015 年由Azzi 等提出的NH-CSS 是唯一采用前瞻性数据得出的诊断标准，目前临床采纳最多的SRS 临床标准（表107-1）。符合下列6 条中的4 条及以上者，应考虑临床诊断SRS，如果分子诊断试验阴性，除外了常见的鉴别诊断，在4 条中必须包括前额突出和相对大头颅，才能考虑诊断SRS。

表107-1 Netchine-Harbison 临床评分系统

临床诊断定义SGA≤－2SDS（相应胎龄）出生后生长障碍241 个月身高≤－2SDS，或身高低于父母遗传靶身高≤－

2SDS

出生头围超过出生体重／身长≥1.5SDS出生时相对大头颅前额突出1～3 岁时侧面显示前额突出不对称下肢长度差≥0.5cm，或上肢不对称，或下肢长度差＜0.5cm

伴有其他2 个及以上部位不对称（其中1 个非面部）

24 个月体重指数≤2SDS 或使用喂养管或服用赛庚啶刺激食喂养困难／低体重指数

欲引自: Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nature review endocrinology,2017,13:105.

2.分子诊断疑诊SRS 患者应进行分子遗传诊断实验，根据已知的遗传缺陷类型，应进行染色体11p15 的DNA 甲基化和第7 号染色体母源单亲二倍体的监测，如为阴性可考虑进行拷贝数变异的检测（copy number variants，CNVs）、14q32

鉴别诊断

小于胎龄儿（SGA）出生的患儿，特别是出生后追赶生长不足、喂养困难者，考虑诊断 SRS 时要与能够导致矮小症的其他疾病进行鉴别诊断。

1.3M 综合征　3M 综合征患者也会表现为宫内发育迟缓及出生后生长障碍、特殊面容（头部相对较大，前额突出，尖下颌，眉毛浓密、圆鼻头且鼻尖上翘，厚唇，面中部发育不良、长人中等），因此诊断时易与 SRS 混淆。3M 综合征患者的智力发育正常，成年终身高约低于正常平均身高 5～6SDS。影像学检查表现为骨骼畸形，包括长骨细长、脊柱前凸、椎体高等。为常染色体隐性遗传疾病，已知 CUL7、OBSL1、CCDC8 突变是常见分子遗传缺陷。

2.SHORT 综合征　患者有宫内发育迟缓，认知发育正常，但和 SRS 患者有类似的三角脸，小下颌和宽扁额头，眼睛深陷，鼻突出，耳位低且后旋，面部脂肪萎缩，头发细软，第 5 小指弯曲、关节过伸，声调高，易患 2 型糖尿病和肾脏钙质沉积。为常染色体显性遗传，PIK3R1 突变是主要分子遗传缺陷。

3.IMAGe 综合征　表现为宫内发育迟缓，面部表现有前额隆起、耳位低、鼻梁低平、鼻短。先天性肾上腺发育不全、干骺端和骨骺发育不良，男性生殖发育异常，包括隐睾症和小阴茎。IMAGe 综合征的致病机制是母系遗传的 CDKN1C 突变。

4.DNA 修复障碍疾病　如 Bloom 综合征和 Nijmegen 断裂综合征，此类患者通常表现为胎儿宫内发育迟缓和身材矮小，Bloom 综合征患者表现更为突出。Bloom 综合征患者的特征表现为颧骨部位光敏性毛细血管扩张。而 Nijmegen 断裂综合征的患者通常有显著的小头畸形，鼻和人中长、大耳等特征性表现。均为常染色体隐性遗传疾病，分别因 RECQL3 和 NBN 基因的突变致病，而这两种疾病患者罹患肿瘤的风险显著升高。

治疗

SRS 患者因受累的器官和功能障碍广泛需尽早接受内分泌、消化、营养、骨

科、神经内科、语言和精神治疗师等多学科团队的专业随访和干预以期改善患者的生活质量。

1.早期喂养和营养支持 早期筛查胃食道反流、胃排空延迟和便秘等胃肠道功能障碍并给予适当的干预治疗，给予营养支持治疗预防低血糖，但也要避免过度营养补充追赶生长带来的代谢相关并发症。疾病状态时患儿更易发生低血糖，注意早期识别和干预。

2.rhGH 治疗 骨龄和青春发育监测：rhGH 治疗常在营养缺陷纠正后启动，有益于改善体成份比例、精神运动发育、食欲，降低低血糖风险和提高生长速度。大多数患者在 2～4 岁启动 rhGH 治疗；起始剂量约为 35μg/（kg·d），使用追赶生长的最低剂量；当 6 个月内身高＜2cm 并且骨龄＞14 岁（女性患者）或＞16 岁（男性患者）时，终止治疗；治疗期间监测 IGF-1 和 IGFBP-3 的水平。青春发育提前的 SRS 患者可以给予促性腺激素释放激素类似物的治疗，同时也要随访发现部分发育迟缓和生殖功能异常患儿。

3.长期的代谢并发症的监测 SRS 患者过度喂养和体重过度增长易导致代谢相关并发症，如胰岛素抵抗以及过早的青春发育，建议监测 SRS 患者的胰岛素和血糖水平，特别是 rhGH 治疗阶段。成人阶段也要保持科学的营养和运动习惯以降低相关代谢并发症的风险。

4.神经认知功能 SRS 患儿应该规律地接受儿科医生的随访评估，以期早期发现语言、运动和学习能力相关的功能异常，并给予治疗，特别是 upd（7）mat 患者。

5.矫形外科相关 SRS 患者特征性的不对称常导致脊柱侧弯，因此特别是 rhGH 治疗前、后应由脊柱外科专科医师评估肢体不对称、脊柱侧弯的程度和相应的矫正措施。

6.遗传咨询 应由专业的临床遗传学医师给予遗传风险咨询。

诊疗流程（图 107-1）

〔图：诊疗流程（图 107-1）〕

矮小患儿临床诊断（根据 NH-CSS 评分 ）

≥5

↓

临床诊断 SRS

≥4/6 或 3/6 但高度怀疑

↓

分子诊断：

11p15/upd(7)mat

CNV 和/或 14q32 甲基化

upd(20)mat

CDKN1C / IGF2 突变等

(+)

↓

分子诊断 SRS

(-)

↓

进一步鉴别

↓　　　　　　　　　　　↓

小颅畸形：　　　　　　　　　非小颅畸形：

Bloom 综合征　　　　　　　　3M 综合征

MOPD II　　　　　　　　　　SHORT 综合征

IGF-1R/ IGF-1 突变　　　　　IMAGe 综合征

＜3

↓

考虑其他诊断

图 107-1 拉塞尔-西尔弗综合征 Silver-Russell syndrome（SRS）诊疗流程

参考文献

[1] Wakeling EL. Silver-Russell syndrome. Archives of disease in childhood,2011,96(12):1156-1161.

[2] Price SM, Stanhope R, Garret C, et al. The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet,1999,36:837-842.

[3] Netchine I, Rossignol S, Dufourg MN, et al. 11p15 Imprinting center region 1 loss of methylation is a common and specific cause of typical Russell-Silver syndrome: clinical scoring system and epigenetic-phenotypic correlations. J Clin Endocrinol Metab, 2007,92:3148-3154.

[4] Bartholdi D, Krajewska-Walasek M, Ounap K, et al. Epigenetic mutations of the imprinted IGF2-H19 domain in Silver Russel syndrome (SRS): results from a large cohort of patients with SRS and SRS-like phenotypes. J Med Genet,2009,46:192-197.

[5] 黄书越,巩纯秀,赵旸, 等.35 例 Silver-Russell 综合征临床特点分析总结.中华内分泌代谢杂志,2014,(2):119-122.

[6] Spiteri BS, Stafrace Y, Calleja-Agius J. Silver-Russell syndrome: A review. Neonatal Network, 2017,36(4):206-212.

[7] Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nature reviews Endocrinology,2017,13(2):105-124.