华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤

概述

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/ Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟 B 细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例＜2％。本病病因不明。多发于中老年，男性患者约占 2/3。LPL/WM 是由小 B 淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小 B 细胞淋巴瘤诊断标准。LPL 侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性 IgM 丙种球蛋白时诊断为 WM。90％～95％的 LPL 为 WM，仅小部分 LPL 患者分泌单克隆性 IgA、IgG 成分或不分泌单克隆性免疫球蛋白，诊断为非 WM 型 LPL。

临床表现

WM 起病隐匿、缓慢，早期常无不适。病程中可出现乏力，体重减轻等症状，常出现贫血、出血（常见皮肤紫癜、鼻衄）；伴有淋巴结肿大和肝、脾肿大；以及由巨球蛋白引起高黏滞综合征、淀粉样变等。

辅助检查

1. 实验室检查 血常规，网织红细胞计数；尿液分析，免疫学检测包括 ①免疫球蛋白定量至少包括 IgM、IgA、IgG 水平；②血清蛋白电泳；③血免疫固定电泳；④24 小时尿蛋白定量；⑤HBV、HCV、HIV 检测；⑥冷球蛋白；血生化全项[包括肝功能、肾功能、电解质（血钙）、血 LDH、β₂微球蛋白等]；怀疑有溶血时需做直接抗人球蛋白实验和冷凝集素检测。

2. 影像学检查 颈、胸、腹部增强 CT 检查，怀疑有转化的患者建议做 PET-CT。

3. 病理检查 淋巴结病理和骨髓活检＋免疫组化＋流式细胞术分析。

4. 基因检测 骨髓液或肿瘤组织进行 MYD88 L265P 突变检测，有条件可进行 NGS 检测，至少包括 MYD88、CXCR4，其他包括 ARIDIA、TBLIXR1、TP53、ATM、TRRAP 等。有条件的单位建议使用 CD19 磁珠分选后细胞进行检测，敏感性更高。

5. 其他 眼底检查、神经功能相关检查，怀疑外周神经病时可查抗 MAG 抗体和抗 GM1-4 抗体。

诊断

WM 诊断标准：

（1）血清中检测到单克隆性 IgM（不论数量）。

（2）骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

（3）免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD5（-），CD10（-），CD22（+），CD23（-），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），通常 CD38 和/或 CD138（+），而 CD103（-）。但是，10％～20％的患者也可表达 CD5、CD10 或 CD23。

（4）除外其他已知类型的淋巴瘤。

（5）90％以上 WM 发生 MYD88 L265P 突变，但 MYD88 L265P 突变不是 WM 特异性突变，也可见于其他小 B 细胞淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤等。因此 MYD88L265P 突变是 WM 诊断及鉴别诊断的重要标记，但非特异性诊断指标。

LPL/WM 无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故 LPL/WM 的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断 LPL/WM，但如有淋巴结肿大，仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理

学检查，除外其他类型淋巴瘤可能。鉴别诊断

1.与IgM 型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别

（1）IgM 型MGUS：IgM 型MGUS 的诊断标准①有血清单克隆IgM 蛋白；②骨髓中无淋巴浆/浆细胞浸润；③无其他B 淋巴细胞增殖性疾病的证据；④无相关器官或组织受损的证据，如淋巴瘤浸润所致的贫血、肝脾大、高黏滞血症、系统性症状或淋巴结肿大，以及浆细胞疾病所致的溶骨性损害、高钙血症、肾功能损害或贫血。

（2）IgM 相关性疾病：这类患者存在由于单克隆性IgM 升高引起的相关症状，如症状性冷球蛋白血症、淀粉样变，或自身免疫现象如周围神经病、冷凝集素病，但无淋巴瘤证据时，应诊断为IgM 相关性疾病。

（3）IgM型MM：IgM型MM非常少见，细胞形态学为浆细胞形态，免疫表型为高表达CD38、CD138，而CD19、CD45 阴性，常伴溶骨性损害等，这些特征是IgM 型MM与WM 鉴别的主要标志。MM 常伴有14q32（IGH）易位，在WM 中罕见，此外MM 一般不伴MYD88 基因突变，可作为两者的鉴别点。

2.与其他B 淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD）鉴别多种B-LPD 可伴有血清单克隆性IgM 成分，并出现浆细胞分化的形态学特征，从而须与WM 鉴别，如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（MZL）、大B 细胞淋巴瘤呈小细胞侵犯骨髓时，不典型的WM 和MZL 伴有浆细胞分化时尤其难以鉴别。

治疗

1.治疗指征无症状的WM 患者不需要治疗。WM 治疗指征为：明显乏力、B 症状、症状性高黏滞血症；WM 相关的周围神经病变；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100 g/L、PLT＜100×109/L）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；症状性淋巴结肿大或器官肿大；有症状的肿大淋巴结或淋巴结最大直径≥5 cm；或有证据表明疾病转化时。单纯血清IgM 水平升高不是本病的治疗指征。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。

2.治疗选择对于有治疗指征的患者，首先推荐纳入设计良好的临床试验。无合适临床试验时，主要依据患者年龄、主要症状、合并疾病、治疗意愿、MYD88/CXCR4 突变状况等选择治疗方案（见表85-1）。

表85-1华氏巨球蛋白血症治疗方案

优选方案其他方案

BR：苯达莫司汀＋利妥昔单抗（R)苯达莫司汀BDR：硼替佐米＋地塞米松＋R硼替佐米土R伊布替尼单药或伊布替尼＋R硼替佐米＋地塞米松RCD:R＋环磷酰胺＋地塞米松卡非佐米＋R＋地塞米松泽布替尼单药克拉屈滨土R苯丁酸氮芥±R氟达拉滨±R FCR：氟达拉滨＋环磷酰胺＋R IRD：伊沙佐米＋R＋地塞米松RCP:R＋环磷酰胺＋泼尼松R 单药

伴有症状性高黏滞血症的患者，建议先行血浆置换 2～3 次，后续以系统治疗。避免直接应用利妥昔单抗单药治疗，特别是 IgM 大于 40 g/L 时。以免疫相关的血细胞减少或器官肿大为主要表现的患者，首选含利妥昔单抗为基础的方案化疗，如 BR 方案或 RCD 方案，可以较快降低肿瘤负荷。伴有 IgM 相关的神经性病变患者，应避免使用有潜在神经毒性的药物如硼替佐米等，建议使用含利妥昔单抗或 BTK 抑制剂为主的方案治疗。

常规化疗复发患者仍然需要考虑是否具有治疗指征，无治疗指征的复发患者选择观察随访，有治疗指征的复发患者首选参加设计良好的临床试验。BTK 抑制剂治疗后复发进展的患者，应持续应用 BTK 抑制剂至接受其他挽救治疗。其治疗方案选择同初治方案，主要选择和既往治疗非交叉耐药的方案。对于一线治疗 3 年后复发的患者，可继续应用原一线方案，而 3 年内复发的患者，应选择其他治疗方案。ASCT 是 WM 挽救治疗选择之一，对化疗仍敏感的复发患者，可考虑进行 ASCT，特别是规范治疗后首次缓解时间小于 2 年或难治性患者，且 BTK 抑制剂充分治疗后进展或无效，推荐尽早进行 ASCT（≤2 次复发）。

诊疗流程（图 85-1，图 85-2）

〔图：85-1 华氏巨球蛋白血症鉴别诊断流程图〕

WM/LPL.华氏巨球蛋白血症 / 淋巴浆细胞淋巴瘤； SMZL.脾边缘区淋巴瘤； MzL.边缘区淋巴瘤； fL.滤泡性淋巴瘤； BCLPD-U.不能分类的 B 细胞慢性淋巴增殖性疾病；重度脾大：脾下缘超过脐水平线，或脾右侧最远端超过腹中线，或彩超示脾脏下缘超过肋缘下 6cm。

〔图：85-2 初治华氏巨球蛋白血症（WM）患者治疗推荐流程图〕

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会，中国华氏巨球蛋白血症工作组 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022 年版）.中华血液学杂志,2022,43（8）：624-630.

[2] 中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2023 版）.北京：人民卫生出版社，2023.