肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征

概述

肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS）为TNFR1基因功能获得性突变引起的伴外显不全的常染色体显性遗传病，是一种罕见的由IL-1介导的自身炎症性疾病。该病以周期性发热、游走性皮疹、眶周水肿、肌痛为主要表现。淀粉样变性为其最严重的并发症，肾脏通常是最早累及的器官。

病因和流行病学

该病的遗传缺陷位于编码TNF55kD受体的基因，即TNFR1基因，也称之为TNF受体超家族成员1A（TNF receptor superfamily member 1A, TNFRSF1A）基因。突变的TNFR1在细胞内错误折叠和/或异常运输，不能达到细胞表面，在胞质内累积，触发了未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）/启动细胞内非TNF依赖性信号传导，引起细胞内炎症反应，导致促炎细胞因子表达增加。TRAPS虽为TNF系统的缺陷，但可能由IL-1等其他促炎症介质介导。IL-1拮抗剂可有效控制TRAPS体现了IL-1在TRAPS发病中的关键作用。TRAPS为一种罕见病，国外研究估计TRAPS的发病率为（1～2）/1 000 000，中国尚未有相关报道。男女比例约为1:1。

临床表现

1. TRAPS多在10岁前发病，其中位发病年龄为4.3岁。TRAPS的特点是持续超过7天的发热、类似急腹症的腹痛、不同程度的胸痛，偶见睾丸疼痛。眶周水肿和肌痛常在急性期发作的起始阶段出现。特征性皮疹为游走性红斑，边缘模糊，局部发红、肿胀、疼痛、皮温升高，主要影响四肢。还可出现淋巴结肿大、头痛、结膜炎、咽炎、口腔溃疡、关节炎、肝脾大及复发性心包炎等。

2. 10%～15%患儿可出现继发性淀粉样变性，常在炎症反复发生几年后出现。主要累及肾脏，蛋白尿是最早的预测指标。也可累及肝脏、甲状腺、心脏及其他器官。发生于半胱氨酸残基（如C33Y）或T50M的突变出现继发性淀粉样变性的风险较高，而发生于R92Q突变的患者出现淀粉样变性的风险较低。

辅助检查

实验室检查主要为炎症指标升高，特别是在发作间期也处于轻度升高的水平。有淀粉样变性者可出现相应受累器官的损伤，如蛋白尿、尿素氮及肌酐升高以及其他受累器官的功能异常。皮疹的组织学表现为皮肤淋巴细胞和单核细胞的浸润。肌痛的患者血清肌酶水平正常，可能由于单核细胞性筋膜炎所致，而非真正的肌炎。光学显微镜下，继发性淀粉样变性患者的血清淀粉样蛋白A沉积物可表现为无定形透明物质。基因分析存在TNFR1基因的致病性突变为TRAPS诊断的金指标。

诊断

2019年儿童风湿病国际试验组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization, PRINTO）制定了TRAPS的分类标准。对于反复发热（症状至少存在≥6个月）并伴有急性期蛋白（ESR、CRP或SAA）升高的患者，若存在TNFR1基因的致病性突变，并伴有以下至少一种临床表现：1、长期周期性发热（一个周期≥7天）；2、游走性皮疹；3、眶周水肿；4、肌痛；5、一级亲属诊断为TRAPS，或存在未证实的TNFR1基

因突变，伴有上述临床表现中的至少两项，可考虑 TRAPS。该方案的灵敏度为 95%，特异度为 99%，准确性为 0.99。此外，PRINTO 还提出了通过权重诊断 TRAPS 的方案。发热≥7 天（2 分），发热 5～6 天（1 分），游走性皮疹（1 分），眶周水肿（1 分），肌痛（1 分），阳性家族史（1 分），不存在阿弗他口炎（1 分），不存在咽扁桃体炎（1 分），若得分≥5 分，可考虑 TRAPS。该方案灵敏度为 87%，特异度为 92%，符合率为 96%。

鉴别诊断

反复发热的患者需要与感染性疾病、肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、其他自身炎症性疾病相鉴别。

1. 感染性及肿瘤性疾病 感染性疾病，特别是细菌感染的患者可出现反复发热，全身感染中毒症状，炎性指标升高，与 TRAPS 相似，病原学检查阳性、抗感染治疗是主要鉴别点。肿瘤性疾病的患者可存在长期发热、皮疹、全身疼痛、肝脾大，需与 TRAPS 进行鉴别，病理学检查可进行区分。

2. 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎全身型、系统性血管炎可表现为发热、关节疼痛和皮疹。系统性红斑狼疮患者存在多系统受累，ANA 阳性，可检测出特异性的自身抗体，如抗 dsDNA 抗体，抗 Sm 抗体，存在低补体血症，而 TRAPS 患者自身抗体阴性，可进行区分。幼年特发性关节炎全身型呈弛张高热，存在热出疹出、热退疹退的特点，与 TRAPS 不同。系统性血管炎的患者根据疾病的不同可存在大中小血管受累，血管影像学、病理活检可协助鉴别。

3. 其他自身炎症性疾病 如家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）表现为持续 1～3 天的周期性发热，多数患者伴有浆膜炎和滑膜炎，导致腹痛、胸痛和关节痛。高免疫球蛋白 D 综合征（hyperimmunoglobulin D syndrome, HIDS）表现为持续 3～7 天的周期性发热，多数病例伴有寒战、颈部淋巴结肿大、腹痛、呕吐和/或腹泻，IgD 水平常明显升高（＞100IU/ml），而 TRAPS 患者通常无此异常。 NLRP3 相关自身炎症性疾病也可出现周期性发热，伴有恶心、腹痛、皮疹等表现，与 TRAPS 相似，但前者的典型皮疹为荨麻疹样皮疹，并且存在感音神经性聋、慢性无菌性脑膜炎及骨骼异常，与 TRAPS 不同。临床表现结合基因突变可将 TRAPS 与其他自身炎症性疾病进行鉴别。

治疗

TRAPS 的治疗目标为控制炎症，降低发生淀粉样变性的风险。IL-1 拮抗剂作为 TRAPS 的首选治疗方案，其比传统的改善病情抗风湿药物（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs）和其他生物 DMARDs 在实现疾病缓解和预防长期并发症方面更有效。虽然阿那白滞素是第一个成功用于治疗 TRAPS 患者的 IL-1 拮抗剂，但长效抗 IL-1β 单克隆抗体-卡那单抗是目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）批准用于治疗 TRAPS 患者的药物。对于儿童患者卡那单抗 2～4mg/kg，每 4 周 1 次皮下注射，对于成人患者＞40kg，150～300mg，每 4 周 1 次。个别 TRAPS 患者可能对短期糖皮质激素或依那西普治疗有反应，但作用较弱，易反复。秋水仙碱可以增强糖皮质激素的作用而控制炎症。无症状时应用秋水仙碱可以降低淀粉样变性的风险。

并发症监测

对确诊 TRAPS 的患者需进行长期随访，着重关注是否存在不伴发热的持续性炎症状态以及淀粉样变性。每次随访需注意患者症状，包括发热、皮疹、眶周水肿、疼痛（腹部、胸部、睾丸）、肌痛，关注有无肝脾大，完善血常规、血沉、C 反应蛋白，如有条件可同

时进行S100蛋白及血清淀粉样蛋白A，评估炎症水平。需监测患者生长情况、骨密度及性发育。推荐所有患者每6～12个月进行尿蛋白检测以筛查淀粉样变性。

诊疗流程（图81-1）

〔图：81-1 TRAPS诊疗流程〕

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