转甲状腺素蛋白淀粉样变性

概述

转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）是由于不稳定的转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉积所致的系统性疾病。TTR由肝脏合成，正常情况下为四聚体，病理状态下解离成单体后错误折叠为淀粉样物质，沉积于组织间质，导致ATTR。主要累及的器官为周围神经和心脏，表现为运动和感觉神经异常以及自主神经功能异常、左室肥厚和心力衰竭。

病因和流行病学

TTR的异常解聚是该病发生的核心机制。TTR主要由肝脏产生，以四聚体形式携带转运甲状腺素和视黄素，如果解离为单体并错误折叠产生不可溶性淀粉样物质，沉积于器官或组织的细胞间质中导致其功能异常。淀粉样物质沉积带来的物理破坏以及淀粉样蛋白的毒性是损伤脏器功能的主要机制。

根据有无基因突变分为遗传型或突变型ATTR（mutant，ATTRm）和野生型（wild type，ATTRwt）。ATTRm是由TTR基因突变所致，氨基酸序列发生改变的TTR蛋白稳定性降低，容易发生解离并错误折叠为淀粉样纤维。目前被认为是一种罕见病，估计在全球范围内有50000名患者。ATTRm为常染色体显性遗传，迄今发现已有140多个TTR基因突变。其中以Val30Met突变最为常见，其次为Val122Ile。常见的表型是周围神经病变、心肌病或混合型。ATTRwt患者的TTR蛋白氨基酸排列无异常，蛋白发生解离的原因尚未阐明，但推测与异常的蛋白质动力学和衰老相关的翻译后修饰相关。ATTRwt主要影响老年人，通常是70～75岁以上的老年人，90%是男性。虽然不能准确估计ATTRwt的患病率，但在某些患者群体中似乎并不少见。一项85岁以上人群的尸检研究显示25%受检者的心脏中有TTR沉积。在60岁以上射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和左室肥厚（≥12mm）的患者中进行⁹⁹ᵐTc-DPD核素扫描检测，13.3%最终诊断为ATTRwt心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis，CA）。在接受经导管主动脉瓣置换术的老年人中，由⁹⁹ᵐTc-DPD或者99mTc-PYP核素检测发现16%合并ATTRwt。ATTRwt几乎主要累及心脏，导致心室壁增厚、进行性心力衰竭和心律失常。ATTRm的预后根据突变类型、原纤维类型以及家族史而有显著差异。然而，主要预后决定因素为心脏受累，ATTRm-CA患者确诊后的中位生存期为2.5～3.5年，而仅表现为多发性神经病变的患者的中位生存期为8～10年。ATTRwt诊断后中位生存期4～5年。

临床表现

ATTR主要表现为周围神经病变（运动神经、感觉神经和自主神经）和/或心脏病变，其他不太常见的ATTRm临床表现包括眼部异常（包括导致视力逐渐丧失的玻璃体混浊和导致慢性开角型青光眼的小梁网阻塞）、中枢神经系统（脑膜受累）和肾脏受累（尿蛋白和肾功能异常）。ATTRwt心脏外受累主要表现为腕管综合征、椎管狭窄和肱二头肌肌腱断裂。

1. 转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（transthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR-PN） ATTR-PN的起病年龄跨度很大，我国人群的起病年龄在17～68岁，平均42岁。以起病年龄50岁为界，分为早发型和晚发型。

（1）感觉运动神经病：感觉障碍早于运动障碍。约80%的ATTR-PN患者出现慢性长度依赖性感觉运动神经病，多数患者的感觉和运动神经病为对称性。一般从四肢远端浅感觉减退、感觉异常或感觉过敏开始，下肢早于上肢，逐渐向近端发展。而后出现深感觉障

碍，表现为感觉性共济失调。最后出现四肢远端为主的肌肉无力和萎缩，逐渐丧失行走能力。

(2)自主神经病：约 90%的 ATTR-PN 患者出现自主神经病。早发型患者的自主神经受累更加突出。可以出现胃肠道系统、心血管系统、泌尿生殖系统及皮肤的自主神经功能障碍。患者可以出现腹泻、便秘、腹泻便秘交替、胃瘫及进食后呕吐，进一步导致脱水、营养不良、体重下降，严重时导致恶病质。还会出现直立不耐受及晕厥等直立性低血压症状，排尿障碍及性功能障碍，少汗、无汗等。

2.转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA） 约 50%～80%的 ATTR 患者出现心脏损害，是主要致死原因之一。主要表现为限制型心肌病和/或心力衰竭和心律失常。临床表现主要是活动后气短和右心力衰竭（颈静脉充盈、腹水和外周性水肿），超声心动图显示室壁增厚合并明显的舒张功能异常。射血分数通常大于 50%，但是随着 TTR 的进一步沉积，射血分数可以降低。此外患者还可出现心律失常，包括房颤和传导阻滞。ATTR-CA 的直立性低血压发生率约为 11%，由于心排量减低和心律失常，还可引起晕厥和心源性猝死。心源性栓塞也可出现，甚至可以是首发表现。此外主动脉瓣狭窄也可以是 ATTR 的表现之一，特别是 ATTRwt，合并率为 6%～16%，老年低流速、低压力阶差的重度主动脉瓣狭窄，要考虑到 ATTRwt 的可能

3.其他表现

(1)眼部损害：约 24%的 ATTR-PN 患者出现眼部损害。玻璃体混浊及小梁网阻塞导致的青光眼较为常见，引起视力下降，甚至失明。其他眼部异常包括神经营养性角膜炎、花边样瞳孔、缺血性视神经视网膜病变等。

(2)中枢神经系统损害：较为少见，一般在起病 10 年后出现，少数患者以此为首发表现。是由软脑膜淀粉样血管病引起的，可引起局灶性神经功能缺损、癫痫、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑梗死、脑积水和痴呆等。

(3)其他：淀粉样物质易沉积于腰椎管及腕管软组织引起腰椎管狭窄和双侧腕管综合征。前者发生率约为 14%，后者的发生率可以高达 33%～60%。而且腕管综合征可以发生在心脏症状出现前 10 年左右。

辅助检查

1.一般检查 基于鉴别诊断，需要选择下列相关检查：血、尿、便常规、肝肾功能、尿蛋白定量、血糖、糖耐量试验、血维生素 B₁₂、血同型半胱氨酸、感染筛查、抗核抗体、抗可溶性抗原抗体谱、血尿免疫固定电泳、血游离轻链、脑脊液检查等。对于心脏受累需要检测利钠肽、肌钙蛋白，是评价 CA 严重程度的生物标记物，二者与其预后相关。

2.心电图 CA 的典型心电图表现为 QRS 波低电压以及假性梗死征象。没有低电压并不能排除 ATTR-CA。传导阻滞和房颤是 ATTR-CA 患者常见的心律失常。

3.超声心动图 提示 CA 可能的征象包括：双房增大、心室壁增厚（左右室壁均可）而心室腔无明显扩大、心肌内颗粒样强回声、房室瓣增厚、房间隔增厚、少量心包积液以及限制性舒张功能异常等。应变显像（表现为纵向应变峰值绝对值减低）可以更早地发现收缩功能异常，尤其是出现特征性的“心尖保留”模式，即左室基底和中段的纵向应变(longitudinal strain, LS)降低而心尖部正常。超声心动图能够提示 CA，但不能准确区分 AL 和 ATTR。

4.电生理检查 ATTR-PN 患者早期出现小纤维神经病，可进行交感皮肤反应、定量感觉测定。交感皮肤反应可见潜伏期延长和波幅下降。定量感觉测定可见温度觉和震动觉阈值升高。随着疾病的进展，常规神经传导检查可以发现以轴索损害为主的感觉运动神经病，主要为感觉神经动作电位波幅下降。运动神经传导异常，表现为复合肌肉动作电位波幅下

降，少数患者伴随远端潜伏期延长、神经传导速度减慢及异常波形离散。针极肌电图可以发现所检肌肉神经源性损害，以四肢远端肌肉受累明显。

5.CMR 不仅可以评价心脏的结构和功能，还能够显示心肌的组织特征。CMR 显示ATTR-CA 患者存在左室肥厚或者常合并右心室肥厚。CA 钆延迟显像的典型表现是广泛的心内膜下 LGE，不符合冠状动脉供血的区域分布。也可以表现为弥漫性透壁或者心肌内片状 LGE。对于合并肾功能异常患者，可选用无对比剂 T₁ Mapping 技术 (native T₁ mapping) 测量心肌固有信号，ATTR 患者的 native T₁ 值显著高于肥厚型心肌病。注射钆增强剂后，可以计算得出细胞外体积分数(extracellular volume fraction, ECV) 。同样，ATTR 患者的ECV 也显著高于肥厚型心肌病。联合 native T₁ 和 ECV 可以更好地诊断 ATTR，ECV 还能独立预测 ATTR 患者的死亡风险。但是同样 CMR 不能准确区分 AL 和 ATTR。

6.放射性核素骨闪烁扫描术 最初用于骨显像的锝[⁹⁹Tcm]磷酸盐衍生物被发现可以与心脏组织中的 TTR 紧密结合，可能与 TTR 纤维中较高的钙成分相关。研究显示在临床疑诊CA 患者中进行 ⁹⁹Tcm 焦磷酸盐 (technetium pyrophosphate, ⁹⁹Tcm-PYP) 显像，如果心肌摄取为 2 级或 3 级同时血清/尿液中单克隆免疫球蛋白阴性，诊断 ATTR-CA 的特异度和阳性预测值均为 100%，并可在超声心动图或 CMR 出现异常之前就能识别出心肌病变。2级是指心肌摄取等于肋骨摄取，3 级是指摄取大于肋骨摄取，伴有肋骨摄取明显减低/肋骨无摄取。

7.活检 心内膜心肌活检是诊断 CA 的金标准，刚果红染色是目前最常用的检测淀粉样变的病理学方法。淀粉样蛋白在苏木素-伊红染色光镜下表现为心肌间质内的均匀粉染、无细胞结构的嗜酸性物质。由于其β褶片状结构，会与线性染料刚果红结合，并在偏振光下呈现苹果绿的双折射。淀粉样纤维在电子显微镜下为随机排列的无分支纤维，直径约为7.5～10 nm，可以作为光镜的补充。心脏外组织活检的阳性率取决于淀粉样变的类型和所检查的组织，例如脂肪活检的阳性率 ATTRm 型为 67%，而 ATTRwt 型仅为 14%。因此，脂肪活检阴性结果不足以排除 ATTR-CA 诊断，应考虑进行心内膜心肌活检。不同组织活检阳性率不一，唾液腺（91%）、周围神经（80%）、心脏（约 100%）、肾脏（92%～100%）、皮肤（70%）、腹部皮下脂肪（14%～83%），可根据病变受累的脏器严重程度及操作难易程度、可及性等选择不同的脏器进行活检，必要时可多次或联合多部位活检以提高阳性率。

刚果红染色阳性显示为淀粉样变，随后应该确定淀粉样纤维的前体蛋白类型，可以通过免疫组织化学或激光显微切割和/或质谱完成。免疫组织化学是最广泛使用的蛋白分型方法，但是灵敏度较低，而且容易出现 ATTR 假阳性。激光显微切割和/或质谱技术可以对淀粉样变进行准确的诊断和分型，是淀粉样纤维的前体蛋白分型新的金标准。

8.基因检测 建议所有确诊为 ATTR 的患者均进行基因检测，因为不完全外显和晚发导致家族史缺失的情况下，仅凭临床检查和组织学技术无法区分 ATTRm 和 ATTRwt。致病突变基因的发现对 ATTRm 预后、治疗选择、家族筛查和遗传咨询都有重要作用。

诊断

1.ATTR-PN 诊断

（1）诊断标准包括以下 3 条：①慢性感觉性神经病和/或慢性自主神经病，伴或不伴运动性神经病，可同时合并心脏、眼部、肾脏或中枢神经系统损害，有或无家族史。②病理检查发现组织内淀粉样物质沉积，证实为转甲状腺素蛋白沉积，或基因检测发现 TTR 基因致病变异。③排除其他疾病，需要鉴别的疾病包括但不限于成年发病的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、慢性特发性轴索性神经病、糖尿病性神经病、慢性酒精中毒性神经病、副肿瘤性神经病、轻链型淀粉样变性周围神经病。ATTR-PN 最常被误诊为慢性炎性

神经）的评分和步态速度。欧盟和美国 FDA 已经批准 patisiran 治疗轻中度 ATTRm-PN。

Patisiran 在 ATTR-CA 患者中进行的Ⅲ期临床研究显示，治疗 12 个月，相较于安慰剂可以使 6 分钟步行距离的下降更少，改善生活质量评分。该药需要每 3 周静脉输注一次，主要不良反应与输液相关，包括背痛、恶心、腹痛、呼吸困难、潮红和头痛、上呼吸道感染等以及维生素 A 缺乏。

2）vutrisiran：为第二代小干扰 RNA，每 3 个月皮下注射一次。RCT 证实 vutrisiran 治疗 9 个月可以改善 ATTRm-PN 患者的神经病变。美国和欧盟批准 vutrisiran 用于治疗 ATTRm-PN。在 ATTR-CA 患者中的Ⅲ期临床研究显示，与安慰剂相比，vutrisiran 可以降低全因死亡和心血管事件风险，改善心功能和生活质量。该药物最常见的不良反应是关节僵硬以及手臂和腿部疼痛。

3）inotersen：是一种反义寡核苷酸药物，是含 20 个左右核苷酸的单链寡聚物，以序列特异方式与编码 TTR 蛋白的 mRNA 相结合，导致 mRNA 降解，抑制 TTR 蛋白生成，从而降低 TTR 蛋白水平。在 ATTRm-PN 患者中进行的Ⅲ期 RCT 表明，无论患者属于何种突变类型或处于何种神经病变阶段，inotersen 治疗 15 个月可使 TTR 蛋白水平显著降低，同时改善 ATTRm 患者的神经系统评分和生活质量。Inotersen 获得美国和欧盟批准用于治疗 ATTRm-PN，每周皮下注射一次，其主要不良反应是肾小球肾炎和血小板减少，尤其后者需增强监测。目前尚无针对此研究心肌病亚组的分析结果。Inotersen 治疗 ATTR-CA 的Ⅱ期 RCT 正在进行。

4）eplontersen：是一种配体偶联反义寡核苷酸药物，一月一次皮下注射。Ⅲ期 RCT 也证实其治疗 66 周可以改善 ATTRm-PN 患者的神经系统评分和生活质量，并显示出良好的安全性。美国和欧盟批准其用于治疗 ATTRm-PN。eplontersen 目前正在 ATTR-CA 患者中进行Ⅲ期 RCT。

3. 基因编辑 NTLA-2001 是一种基于 CRISPR-Cas9 的体内基因编辑疗法，由一个具有肝脏取向性的专有脂质纳米粒（LNP）输送系统组成，携带一个靶向人类 TTR 基因的单链 RNA（sgRNA）和一个人类密码子优化的化脓性链球菌 Cas9 蛋白 mRNA 序列。通过静脉输注给药，到达肝脏后编辑肝细胞中的 TTR 基因，使得单次给药后 TTR 蛋白产生有所减少。 Ⅰ期临床研究纳入 6 名 ATTRm 患者，3 名患者接受 0.1mg/kg 剂量，3 例患者接受 0.3mg/kg 剂量，接受治疗 28 天后，两种不同剂量的患者血清中 TTR 蛋白水平分别平均下降 52% 和 87%，下降幅度在 12 个月随访时间里持续稳定。治疗未观察到严重不良反应。这是世界首例在人体内进行的 CRISPR 基因编辑临床试验。NTLA-2001 的Ⅲ期临床研究目前正在进行中。

4. 清除淀粉样纤维

（1）多西环素和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）：已被证实能破坏 ATTR 纤维，从而促进组织巨噬细胞对淀粉样沉积物的再吸收。小型多西环素联合熊去氧胆酸治疗 ATTR 患者的临床研究，但由于治疗无效和不良反应导致脱落率较高，其疗效未得到证实。目前在 ATTR-CA 患者中进行Ⅲ期 RCT 研究。

（2）PRX004：是一种人源化单克隆抗体，只与 TTR 蛋白单体中暴露的表位结合，通过抗体介导的吞噬作用，促进不溶性 TTR 淀粉样蛋白原纤维的清除并抑制淀粉样蛋白的形成。Ⅰ期研究初步显示 PRX004 改善了 ATTR 患者的神经病变和心脏收缩功能。该药物目前正在进行Ⅱ期临床试验。

（3）NI006：也是人源化单克隆抗体，特异性靶向错误折叠的转甲状腺素蛋白，介导巨噬细胞对 TTR 纤维进行吞噬，清除组织中 TTR 沉积物。在 ATTR-CA 患者的 1 期 RCT 显示，NI006 的安全性良好，未观察到明显的剂量相关毒性或与药物相关的严重不良反应。骨闪烁扫描术或心脏磁共振成像检测结果显示，在至少 10 mg/kg 的剂量下，患者心脏淀粉

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样蛋白负荷在12个月内显著减少。此外，N末端B型钠尿肽原和肌钙蛋白T的水平也有所降低。目前该药物正在进行全球多中心的Ⅲ期RCT研究。

诊疗流程（图80-1,图80-2）

〔图：80-1 ATTR-PN诊断流程〕

〔图：80-2 转甲状腺素蛋白淀粉样变性诊断〕

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