全羧化酶合成酶缺乏症

概述

全羧化酶合成酶缺乏症（holocarboxylase synthetase deficiency，HLCS）是导致多种羧化酶缺乏（MCD）的病因之一。由于 HLCS 基因突变导致 HLCS 活性下降，不能催化生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合，从而影响多种羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，与生物素酶缺乏相同，导致异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状，大部分患者对生物素治疗效果显著。

病因和流行病学

HLCS 是由于编码全羧化酶合成酶的基因 HLCS 突变导致全羧化酶合成酶活性降低，生物素合成障碍所致的是有机酸血症。日本患病率约 1/100000；中国患病率尚不清楚。上海交通大学附属新华医院小儿遗传代谢病研究室近 8 年在临床高危儿中诊断 21 例 MCD 缺乏症，其中 HLCS 缺乏症 19 例（占 90.5%）。

临床表现

HLCS 缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病，北京协和医院报道的 11 例 HLCS 缺乏症病患儿发病集中在生后 3 周～6 个月，仅 3 例 1 岁后发病；也有晚发型 HLCS 缺乏症。临床表现与生物素酶缺乏相似，无特异性，主要有喂养困难、呕吐、腹泻、肌张力低下、惊厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮，可合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、躯干、臀部等部位皮肤红疹或红斑、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑，或皮肤干糙、脱皮等，少数仅在口周、眼周、肛周局部出现皮疹。HLCS 缺乏症患者不伴听力或视力障碍，不同于生物素酶缺乏症。

辅助检查

1.血串联质谱酰基肉碱检测血 3-羟基异戊酰肉碱（3-hydroxyisovalerylcarnitine，C5-OH）增高，可伴有丙酰肉碱（propionylcarnitine，C3）或 C3 与乙酰肉碱

（acetylcarnitine，C2）比值增高。

2.尿气相色谱质谱有机酸检测 3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，可伴有乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产物明显增高。

3.酶活性测定常规生化指标、串联质谱分析及尿气相色谱质谱分析难以区别 HLCS 缺乏症与生物素酶缺乏，由于目前国内尚未开展 HLCS 活性测定，故只有通过生物素酶活性测定进行鉴别，HLCS 缺乏症患者其生物素酶活性正常。

诊断

根据临床表现与实验室检查诊断为多种羧化酶缺乏症，然后进一步通过生物素酶活性测定，若生物素酶活性正常，则诊断为 HLCS 缺乏症。HLCS 基因分析从分子水平明确 HLCS 缺乏症的诊断，并为产前诊断提供依据。

鉴别诊断

1.生物素酶缺乏症患者临床表现及尿液有机酸谱、血液酰基肉碱谱与生物素酶缺乏症患者类似，目前可通过生物素酶活性测定及基因分析进行鉴别诊断。生物素酶缺乏者生物素酶活性明显降低，基因突变分析可明确诊断。

2.其他主要导致 C5-OH 增高的有机酸代谢病 3-羟基-3-甲基戊二酸尿症（HMG），3-甲基巴豆酰辅酶羧化酶（MCC）缺乏症等鉴别详见相关章节。

3.其他原因如与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等鉴别。

治疗

HLCS 缺乏症患者一经诊断，立即补充生物素 10～40mg/d，也有报道在新生儿期后发病者，给予小剂量生物素也有效，辅助左卡尼汀 100～300mg/（kg·d）。对于重症患者，如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质 0.5～1.0g/（kg·d），补充大量葡萄糖供能，纠正酸中毒。多数患者生物素治疗数日至 2 周，临床症状可明显改善，生化指标正常化；治疗 1～2 周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿异常代谢产物一般在治疗后 1～4 周下降至正常；但血 C5-OH 浓度下降较缓慢，多在治

疗后 3～6 个月后降至正常。然后少数患者生物素维持剂量 30～40mg/d 治疗后，血 C5-OH 浓度仍增高，但尿代谢产物正常，临床无症状。有文献报道部分患儿对一般药理剂量生物素治疗仅部分有效，需要的生物素治疗剂量较大，甚至高达 100～200mg/d，因此有些病例即使在大剂量生物素治疗后病情仍有进展，需终身治疗。

诊疗流程（图 44-1）

〔图：诊疗流程（图 44-1）〕

参考文献

[1] Morrone A, Malvagia S, Donati MA, et al. Clinical findings and biochemical and molecular analysis of four patients with holocarboxylase synthetase deficiency. Am J Med Genet, 2002,111(1):10-18.

[2] Suzuki Y, Yang X, Aoki Y, et al. Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS.Hum Mutat,2005,26(4):285-290.

[3] Van Hove JLK, Josefsberg S, Freehauf C, et al. Management of a patient

withholocarboxylase synthetase deficiency. Mol Genet Metab, 2008,

95(4):201-205.

[4] 王彤,叶军,韩连书,等. 12例多种羧化酶缺乏症的基因突变分析.中华医学遗传

学杂志, 2009,26(5):504-510.

[5] Bandaralage SP, Farnaghi S, Dulhunty JM, et al.Antenatal and postnatal radiologic

diagnosis of holocarboxylasesynthetase deficiency:a systematic

review.PediatrRadiol, 2016,46(3):357-364.