高苯丙氨酸血症

概述

高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）增高的一组最常见的氨基酸代谢病。血Phe浓度＞120μmol/L（＞2mg/dl）及血Phe与酪氨酸（tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0统称为HPA。

病因和流行病学

HPA的病因分为PAH缺乏症（又称苯丙酮尿症PKU）和BH4缺乏症（BH4D）两大类，均为常染色体隐性遗传病。

PAH缺乏症是由于PAH基因发生致病变异，导致PAH活性下降，Phe不能转换为Tyr，使得Tyr及正常代谢产物合成减少，血Phe浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。四氢生物蝶呤（BH4）是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。

各个国家与地区HPA的发病率不同。我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10 397。2000—2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%为BH4D，并存在显著的地域差异，南部地区BH4D发病率较高。

根据血Phe浓度将PAH缺乏症分为：轻度HPA（120～360μmol/L）、轻度苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（360～1200μmol/L）、经典型PKU（≥1200μmol/L）。

临床表现

HPA缺乏症患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状：头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常。如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期还常出现呕吐、湿疹

低.4.BH4负荷试验 为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。

具体方法及判断如下：

（1）24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血Phe＞360μmoL/L，可在喂奶前30分钟直接口服BH4片（20mg/kg）（BH4片溶于水中），服BH4前，服后2、4、6、8、24小时分别采血测定Phe浓度，服后4～8小时可留尿重复尿蝶呤谱分析。

大多数经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。部分PAH缺乏症患者口服BH4后，血Phe浓度可下降30％以上，称为BH4反应型HPA。PTPS缺乏所致BH4缺乏者，血Phe浓度在服用BH4后4～6小时下降至正常。DHPR缺乏症患儿血Phe下降缓慢。

（2）2天或更长时间的 BH4 负荷试验：对于尿蝶呤及 DHPR 活性正常患儿，此试验有助于鉴别 BH4 反应性 PKU/HPA。口服 BH4 片 20mg/kg 至最长 28 天，在服后第 1、7、14 和 28 天取血作 Phe 测定。

5.基因诊断 是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需尽早进行基因诊断。

（1）PAH基因：PAH基因定位于染色体12q22-24.1，全长约90kb，含13个外显子，编码451个氨基酸。至今国际上已报道1069种PAH基因突变类型，具有高度遗传异质性，存在显著的地区和人种差异。我国各地患儿PAH基因突变的分布不同。

（2）BH4相关基因：至今已报道多种BH4缺乏症相关基因突变。

编码丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）的基因PTS位于11q22.3-q23.3，包含6个外显子，已发现107种PTS基因突变类型。中国PTS基因热点突变为c.155A＞G、c.259C＞T、c.286G＞A和c.IVS1-291A＞G（占76.9％），c.155A＞G、c.259C＞T、c.286G＞A导致严重型PTPS缺乏症，c.166G＞A及c.IVS1-291A＞G变异可能与轻型PTPS缺乏症有关。

DHPR基因QDPR位于4p15.3，含7个外显子，已报道66种基因突变类型。

（3）DNAJC12基因变异。

6.头颅影像学检查 有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和（或）脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

7.脑电图检查 未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

诊断

1.新生儿筛查 采集出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。筛查原标本血Phe浓度＞120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行以下鉴别诊断。

2.蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。

鉴别诊断

1.对早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性 HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血 Phe 浓度增高，进行鉴别诊断。

2.排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。

3.所有诊断 HPA 者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低 Phe 饮食治疗前）、DHPR活性测定，或 BH4 负荷试验来进行鉴别诊断。必要时进行基因检测，以便最终确诊是 PAH 缺乏症患者还是 BH4D 患者。

治疗

1.特异性治疗

（1）PAH缺乏型

1）治疗指征：正常蛋白质摄入下血Phe浓度＞360μmoL/L的PKU患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度HPA可暂不治疗，但需定期检测血Phe浓度，如血Phe浓度持续2次＞360μmoL/L，应给予治疗。

2.综合治疗

（1）主要是宣传及心理指导：对于新诊断的 PKU 患儿家长需进行 PKU 基础知识的宣教（包括遗传方式、诊治及随访原则等），提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

（2）其他探索性治疗：由于PKU长期饮食治疗依从性下降，无Phe食物口味欠佳，特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白质糖巨肽（GMP）的应用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美国批准临床应用，酶替代疗法、基因治疗等处于试验阶段。

HPA随访及监测

1.血Phe浓度：建议在喂奶2～3小时（婴儿期）或空腹（婴儿期后）后采血测定Phe浓度。PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，根据血Phe浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe测定时间可适当调整：＜1岁每周1次，1～12岁每2周至每个月1次，12岁以上每1～3个月测定1次。如有感染等应急情况下血Phe浓度升高，或血Phe波动，或每次添加、更换食谱后3天，需密切监测血Phe浓度。各年龄段血Phe浓度控制的理想范围：1岁以下120～240μmol/L，1～12岁120～360μmol/L，12岁以上患儿控制在120～600μmol/L为宜。

2.预防Phe缺乏症：Phe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度易导致Phe缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物。

3.营养、体格发育、智能发育评估：治疗后每3～6个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

4.药物不良反应：有些患者服用左旋多巴及5-羟色氨酸后出现胃肠道反应或

药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主或抽动症样动作、兴奋失眠等，尤其是儿童患者初始治疗时易发生，减少多巴剂量或总量分多次服用可改善上述症状；5-羟色氨酸不良反应主要为腹泻，减量或暂停药后可改善；BH4无明显不良反应，少数有头痛、咽痛、腹泻。

预后

HPA的预后与疾病轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。经新生儿筛查诊断、在新生儿期即开始治疗的多数患者，智力及体格发育可以达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育。合理的个体化饮食治疗是改善患儿的远期预后的关键。但是，少数患者即使早期筛查诊断、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题。

遗传咨询与产前诊断或胚胎植入前诊断

苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有25％的概率患病，50％概率是无症状的携带者，25％概率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。

产前诊断：在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛（孕10～13周）或羊水细胞（孕16～22周）进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。

诊疗流程

〔图：49-1〕

筛查血 Phe 浓度 > 120 μmol/L

血 Phe 及 Phe/Tyr 测定

↓

血 Phe 浓度 > 120 μmol/L, Phe/Tyr > 2.0　　　血 Phe 浓度 > 120 μmol/L, Phe/Tyr < 2.0　　　血 Phe 浓度<120 μmol/L

↓　　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓

HPA　　　　　　　　　　　　　　　　　　　其它继发原因　　　　　　　　　　　　　　筛查假阳性

↓

尿喋呤谱分析及红细胞 DHPR 测定

↓

喋呤谱正常，DHPR 正常　　　喋呤谱正常，DHPR 降低　　　喋呤谱异常，DHPR 正常

↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓

PAH 缺乏　　　　　　　　　　DHPR 缺乏　　　　　　　　　新喋呤增高，生物喋呤降低　新喋呤降低，生物喋呤降低　新喋呤增高，尿中检出 7-生物喋呤

↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓

PAH 基因分析　　　　　　　　QDPR 基因分析　　　　　　　PTPS 缺乏　　　　　　　　　GTPCH 缺乏　　　　　　　　　PCD 缺乏

↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓

BH4 负荷试验　　　　　　　　低 Phe 饮食　　　　　　　　　PTS 基因分析　　　　　　　　GCH1 基因分析　　　　　　　PCBD 基因分析

L-Dopa　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　↓

5-HTP　　　　　　　　　　　BH4　　　　　　　　　　　　　BH4　　　　　　　　　　　　BH4

四氢叶酸　　　　　　　　　　L-Dopa　　　　　　　　　　　L-Dopa　　　　　　　　　　　或不需治疗

5-HTP　　　　　　　　　　　5-HTP

血 Phe 浓度下降 > 30%　　　血 Phe 浓度下降 < 30%

↓　　　　　　　　　　　　↓

BH4 反应性 PKU　　　　　　　BH4 无反应性

↓　　　　　　　　　　　　↓

BH4 或联合低 Phe　　　　　　低 Phe 饮食

图 49-1　高苯丙氨酸血症诊疗流程

参考文献

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华预防医学会出生缺陷预防

与控制专业委员会新生儿筛查学组.高苯丙氨酸血症的诊治共识.中华儿科杂

志,2014, 52(6):420-425.

[2] Singh RH, Rohr F, Frazier D, et al. Recommendations for the nutrition

management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med, 2014,

16:121-131.

[3] Vockley J, Andersson HC, Antshel KM,et al. Phenylalanine hydroxylase

deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med, 2014,16:188-200.

[4] Singh RH, Cunningham AC, Mofidi S, et al. Updated, web-based nutrition

management guideline for PKU: An evidence and consensus based approach. Mol

Genet Metab, 2016,118:72-83.

[5] Danielle Veenma, Dawn Cordeiro, Neal Sondheimer,et al. DNAJC12-associated

developmental delay, movement disorder, and mild hyperphenylalaninemia

identified by whole-exome sequencing re-analysis. European Journal of Human

Genetics,2018 ,26(12):1867-1870.