HHH 综合征（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症）

概述

高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症

（Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria Syndrome，HHHS）是由位于 13q14 染色体上编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的 SLC25A15 基因突变引起的一种常染色体隐性遗传病。因鸟氨酸转移蛋白 1（ornithine transporter 1，ORNT1）缺乏，导致尿素循环功能障碍。HHHS 是一种具有高度临床变异性的异质性疾病，轻型临床表现为学习困难和轻微神经系统受累症状，重型表现为昏迷、嗜睡、肝脏体征和癫痫发作。新生儿期发病的患者具有严重的临床表现，除此之外，没有证据表明发病年龄与疾病严重程度之间存在直接关系。

病因和流行病学

鸟氨酸是一种碱性氨基酸，参与尿素循环并发挥重要作用。ORNT1 蛋白位于线粒体膜上，可将鸟氨酸从细胞质转运到线粒体内参与尿素循环。编码 ORTN1 的 SLC25A15 基因发生突变使其功能发生缺陷，引起以下生化反应：①线粒体内鸟氨酸含量下降，血中鸟氨酸含量升高；②鸟氨酸不能与氨甲酰磷酸充分反应，引起氨甲酰磷酸堆积；③累积的氨甲酰磷酸通过旁路代谢生成乳清酸，也可以与赖氨酸结合生成同型瓜氨酸，引起同型瓜氨酸增多；④尿素循环受阻后导致游离氨蓄积，形成高氨血症，引发相应的临床表现。HHHS 的发病率极低，全世界至今仅报道了 100 多例患者，男女比例为 2∶1。欧美 HHHS 发病率约为 1/350 000，目前国内缺乏相应的流行病学资料，但有病例报道。

临床表现

HHHS 临床症状、体征主要由高氨血症及高鸟氨酸血症和高同型瓜氨酸尿症引起，以神经系统症状为主，受 ORNT1 缺陷程度影响，临床表现严重程度亦不同。发病年龄可以从新生儿期到成年期（晚发型），并且具有广泛的表型谱。

1. 新生儿期 约 12％ 的患者在新生儿期发病。出生后的 24～48 小时内无明显症状，随后出现与高氨血症相关的症状[包括嗜睡、困倦、拒食、呕吐，伴呼

吸性碱中毒和（或）癫痫发作]。与新生儿发病的其他尿素循环障碍疾病难以区分。

2.晚发型 该型患者占88%，其中40%发生在3岁前，29%在儿童期，19%在成人期。主要表现为：①慢性神经认知缺陷，包括发育迟缓、共济失调、痉挛、学习障碍、认知缺陷和（或）无法解释的癫痫发作；②由多种因素（如感染，禁食或损伤）诱发的继发于高氨血症危象的急性脑病；③慢性肝功能障碍，肝转氨酶不明原因升高伴有或不伴有轻度凝血功能障碍，伴或不伴轻度高氨血症和蛋白质不耐受。

助检查

1.血氨测定 空腹及餐后血氨浓度轻至中度升高。国外文献报道新生儿期血氨浓度波动于100～700μmol/L，儿童期波动在43～532μmol/L，青春期至成人血氨浓度波动在40～306μmol/L。

2.血浆氨基酸分析 鸟氨酸血浆浓度升高，可达200～1100μmol/L（参考范围30～110μmol/L）。虽然蛋白质限制饮食中鸟氨酸的血浆浓度显著降低，但它很少降至正常水平。

3.尿氨基酸分析 尿中同型瓜氨酸浓度明显升高，此为HHHS特征性生化改变；部分新生儿期发病者及蛋白质摄入受限者，同型瓜氨酸仅表现为轻度升高。

4.尿有机酸分析 尿中乳清酸浓度升高，伴Krebs循环组分（琥珀酸、柠檬酸、富马酸和α-酮戊二酸）及乳酸等有机酸排泄增加。

5.血浆谷氨酰胺浓度测定 在高氨血症期间，预期血浆谷氨酰胺浓度显著升高。但随着血浆氨浓度恢复正常，血浆谷氨酰胺浓度可能保持轻度升高（正常值上限的1.5～2倍）。

6.皮肤成纤维细胞ORNT1活性测定 活性为正常对照的20%～25%。

7.基因检测 SLC25A15基因突变检测可发现纯合突变或复杂性杂合突变。

诊断

根据该病在相应年龄阶段出现的症状、体征，结合实验室检查结果，依靠阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿排泄的代谢三联体可

诊断。肝脏或皮肤成纤维细胞内 ORNT1 活性水平检测以及 SLC25A15 基因分子检测是本病最终诊断的金标准。

对于疑似患者，采用基因测序技术确定 SLC25A15 基因是否有致病性突变，99％患者可找到致病性突变。对于高度疑似仅仅找到 1 个致病突变的患者，则可以采用定量 PCR、MLPA 或者染色体芯片技术（array-CGH 或 SNP array）检测是否存在基因缺失。

新生儿筛查：在美国部分地区的新生儿筛查中已开展对 HHHS 的检测，通过应用串联质谱法（MS/MS）测定血鸟氨酸浓度，鸟氨酸浓度明显升高提示可能存在 HHHS，进一步行基因检测等可早期诊断与治疗。国外文献报道部分 SLC25A15 基因突变携带者或复合杂合突变患者，在新生儿筛查时测得鸟氨酸正常，血浆鸟氨酸水平升高可出现在出生后若干天，故标准串联质谱（MS/MS）的新生儿筛查方法存在局限性。

遗传咨询与产前诊断：HHHS 为常染色体隐性遗传。通常情况下，先证者双亲均为不发病的突变携带者，先证者的同胞发病的概率为 25％，无症状的突变携带者的概率为 50％，正常个体的概率为 25％。先证者家庭成员通过基因检测，确定杂合子携带者，进行遗传咨询；如果先证者的父母再次妊娠，可取羊水或绒膜标本提取 DNA 完成胎儿的基因检测。

鉴别诊断

1. 与引起高氨血症的其他疾病相鉴别 包括赖氨酸尿性蛋白耐受不良、有机酸尿症、脂肪酸代谢障碍和可引起尿素循环障碍的遗传代谢性疾病等。引起尿素循环障碍的疾病通常表现为代谢性碱中毒和血氨升高，通过血浆氨基酸分析、尿氨基酸分析、尿有机酸分析和尿液乳清酸测定可鉴别该疾病。

2. 与引起高鸟氨酸血症的其他疾病鉴别 鸟氨酸氨基转移酶（ornithine amino transferase，OAT）缺乏症是引起血浆鸟氨酸浓度慢性升高的唯一其他病症。该病主要累及眼睛，表现为夜盲、白内障和视网膜脉络膜萎缩等，但无神经系统病变、血氨和血谷氨酰胺处于正常水平，尿同型瓜氨酸和乳清酸阴性。

3. 与引起同型瓜氨酸尿症的其他疾病鉴别 如赖氨酸尿性蛋白耐受不良（lysinaric protein intolerance，LPI）和精氨酸酶缺乏症等。LPI 患者的生化特点

诊疗流程（图 48-1）

〔图：典型临床症状、体征或新生儿筛查〕

↓

〔图：血氨升高

血浆鸟氨酸升高

尿同型瓜氨酸明显升高〕　　　〔图：肝脏或皮肤成纤维细胞内 ORNT1 活性降低〕

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〔图：基因检测证实 SLC25A15 基因有无致病性突变〕

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有　　　　　　　　　　　　　　　无

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〔图：明确诊断 HHHS〕　　　　　〔图：考虑其他诊断〕

图 48-1　HHH 综合征诊疗流程

参考文献

[1]Camacho J, Rioseco-Camacho N. Hyperornithinemia- Hyperammonemia –Hom

ocitrullinuria Syndrome.GeneReviews®.May 31,2012

[2] 顾学范. 临床遗传代谢. 北京:人民卫生出版社,2015: 97-100.