进行性家族性肝内胆汁淤积症

概述

进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同，该疾病分为 3 型，包括 PFIC-1 型、PFIC-2 型和 PFIC-3 型。

病因和流行病学

该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。根据致病基因不同，PFIC 主要分为 3 型，PFIC-1 型由 ATP8B1 基因突变引起，ATP8B1 位于常染色体 18q21-22，该基因编码的 P 型 ATP 酶-FIC1 缺陷，FIC1 蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，它负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。其功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌。PFIC-2 型由 ABCB11 突变引起，ABCB11 基因位于常染色体 2q24，该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bile salt export pump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属 ABC 转运蛋白家族成员，BSEP 蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。PFIC-3 型由 ABCB4 基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白（MDR3）。MDR3 糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶调节磷脂从双分子层向外移动，是磷脂转运器。其缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。PFIC-1 和 PFIC-2 型发病率 1/100 000～1/50 000，发病与性别无关。文献报道 10%～15% 儿童胆汁淤积性疾病归因于 PFIC，10%～15% 儿童肝移植归因于 PFIC。

临床表现

黄疸和皮肤瘙痒是 PFIC 典型临床表现。其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。患儿亦可以出现视觉及听力异常，出现烦躁、嗜睡及注意力不集中等改变。晚期

辅助检查

1.实验室检查 PFIC 三型表现为血结合胆红素、碱性磷酸酶及胆酸等不同程度增高，血胆固醇多正常，PFIC-3 型有血 GGT 增高。而 PFIC-1 型和 PFIC-2 型实验室检查血清 GGT 活性和胆固醇值基本正常，胆汁酸明显升高。PFIC-3 型患者血胆固醇正常。血 GGT 持续升高有助于鉴别 PFIC-3 与 PFIC-1、PFIC-2。PFIC-2 患者可发生血转氨酶和血清中甲胎蛋白（AFP）比例较 PFIC-1 高。

2.影像学检查 MRCP 或腹部超声等观察肝内外胆管，PFIC 一般无肝内外胆管改变。

3.病理学检查：PFIC 病理学改变如下：PFIC-1 型肝组织最特征表现为电镜下促颗粒状胆汁，称为 “Byler bile”。部分肝细胞可按管状模式排列，形成腺泡样假玫瑰花结。其他非特异性表现：肝细胞空泡变形、轻微炎性细胞浸润、毛细胆管内胆汁淤积、汇管区轻微小管增生和纤维化等。肝巨细胞形成不明显。PFIC-2 型肝组织病理特征性的表现在于明显的肝巨细胞的形成，电镜下胆汁呈细丝状、细颗粒状或无定形状，微绒毛缺失。BSEP 免疫组化染色可显示该蛋白表达的缺乏或明显下降。PFIC-3 型肝组织的病理改变类似于肝外胆道闭锁者肝脏，有胆管增生和纤维化两个突出表现。增生的胆管被认为是真正的胆管，而不是 PFIC-1 者肝细胞的胆管上皮细胞化生；纤维化轻重程度不一，可以仅仅是汇管区的纤维化，也可以是整个肝组织的广泛纤维化，疾病晚期则表现为胆汁性肝硬化。胆汁淤积程度不一，肝细胞、毛细胆管、各级胆管均可受累。MDR3 蛋白免疫组化染色可以显示该蛋白在肝脏组织的表达情况。

4.基因检测 应用 DNA 测序检测 ATP8B1、ABCB11、ABCB4 基因外显子，必要时可采用 RT-PCR 和测序检测非编码序列和内含子的突变以及剪接错误，或者进行全基因测序。

诊断

PFIC 的诊断依靠临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等综合判断，并需要排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。

鉴别诊断

1.良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC） 与 PFIC 相似，病因与 ATP8B1 和 ABCB11 基因突变有关，不同之处在于，BRIC 突变发生在相对非保守区段，仅可导致 FIC1 蛋白功能部分失活，故 BRIC 多发生在成人期，临床表现为间断性胆汁淤积发作，预后良好。

2.妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP） 病因与 ATP8B1 和 ABCB11 基因杂合子突变有关。发病年龄在妊娠后半期，分娩后可完全缓解，口服避孕药后可发生。

3.Alagille 综合征 致病基因 JAG1 位于染色体 20p12。临床表现为黄疸、生长迟滞和心血管症状等。可出现面部畸形，包括宽鼻梁、三角形脸和眼深凹，眼部后胚胎环。慢性胆汁淤积可伴有血清胆红素、GGT 和碱性磷酸酶升高。

4.其他 ABCB11 突变也可发生在以下疾病：良性复发性肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积等。MDR3 突变也可发生在以下疾病：妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积、胆结石、胆汁性肝硬化等。

治疗

PFIC 治疗包括对症治疗、药物治疗、外科手术治疗和肝移植。目的是缓解症状，改善营养状态，纠正维生素缺乏以及腹水、食管静脉曲张破裂出血等并发症。

1.对症治疗 膳食提供中链三酰甘油，改善患儿营养状态。服用脂溶性维生素和水溶性维生素。保证充足的阳光照射和钙摄入。

2.药物治疗 熊去氧胆酸对三型 PFIC 都有效，是所有类型患儿的初始治疗选择。剂量 10～30mg/（kg·d）。熊去氧胆酸可以竞争初级胆汁酸在小肠的重吸

收，有效取代其肠肝循环，促进其排出，从而缓解胆汁淤积对肝细胞的损伤。对于 PFIC-2 型患者，其原发缺陷直接影响胆盐从微管流出，应用熊去氧胆酸疗效欠佳。熊去氧胆酸对 PFIC-3 无 MDR3 表达的患者无效。

考来烯胺可以用来缓解胆汁淤积性瘙痒。苯扎贝特和 S-腺苷蛋氨酸的疗效有待于验证。

3.外科治疗 胆汁分流术是主要术式，包括部分胆汁分流术和回肠旁路手术两大类，部分 PFIC-1 和 PFIC-2 型患者可受益。

4.肝移植 是三型 PFIC 患者最为有效、彻底，也是最后考虑的治疗方案。

预后

PFIC 预后取决于其亚型及基因缺陷的严重程度。也与是否在早期得到适当的干预有关。

诊疗流程（图 97-1、图 97-2）

黄疸、皮肤瘙痒、发育迟缓、水

样腹泻等临床表现

↓

怀疑 PFIC

↓

血生化检测：Dbil, ALP,

TBA, GGT

正常 → 考虑其他诊断

↓

血 Dbil、ALP、TBA 升高

↓

组织病理

正常 → 考虑其他诊断

↓

PFIC-1 型：促颗粒状胆汁

PFIC-2 型：肝巨细胞形成

PFIC-3 型：胆管增生和纤维化

有以上表现之一

↓

基因检测

↓

基因检测阳性且除外其他胆汁

淤积性疾病

↓

诊断 PFIC

图 97-1 进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）诊疗流程

缩写：Dbil.结合胆红素；ALP.碱性磷酸酶；TBA.总胆汁酸

〔图：97-2 进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）治疗流程〕

参考文献

[1] Jankowska I, Socha P. Progressive familial intrahepatic cholestasis and inborn errors of bile acid synthesis. J Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012, 36(3):271-274.

[2] Jacouemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012, 36(suppl 1): s26-s35.

[3] 舒赛男,骆冉. 进行性家族性肝内胆汁淤积症诊治及研究进展. 中国实用儿科杂志,2013,28(4):300-304.

[4] Gunaydin M, Cil Bozkurter AT. Progressive familial intrahepatic cholestasis: diagnosis, management, and treatment. Hepatic Med Evi Res, 2018, 10: 95-104.