原发性轻链型淀粉样变

概述

原发性轻链型淀粉样变是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在组织、器官内，并造成相应器官功能异常的系统性疾病。

病因和流行病学

原发性轻链型淀粉样变患者体内的单克隆浆细胞异常增殖，其分泌产生的单克隆免疫球蛋白轻链经过翻译后修饰，最终形成反向β折叠结构的淀粉样变纤维。这些淀粉样变纤维一方面沉积在组织器官造成相应的结构异常，另一方面通过其特有的细胞毒性作用，最终导致相应的器官功能障碍。但是，形成错配轻链以及细胞毒性的具体机制尚不清楚。原发性轻链型淀粉样变的年发病率为 3/1 000 000～5/1 000 000，男性发病率稍高于女性。亚洲人群中尚缺乏大样本流行病学数据。

临床表现

原发性轻链型淀粉样变常见的受累器官包括心脏、肾脏、肝脏和周围神经等，患者的临床表现取决于受累器官的类别及严重程度。

1.肾脏　主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多，实验室检查可以发现单纯的中等量蛋白尿或肾病综合征，晚期可出现肾功能不全。

2.心脏　主要表现为活动后气短、肢体水肿、胸腔积液、腹水等限制性心功能不全表现。

3.肝脏　可有轻微肝区不适或疼痛，但多数患者可无症状，往往为体检时发现肝大或者肝酶异常。疾病晚期可出现肝功能衰竭。

4.周围神经和自主神经　为对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病。自主神经异常多表现为直立性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。

5.胃肠道　可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。

6.软组织　舌体受累可出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。皮肤黏膜可

以出现皮肤紫癜和瘀斑，以眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。也可以出现指甲萎缩脱落和毛发脱落等。

7.凝血功能异常 原发性轻链型淀粉样变患者常会伴发凝血因子X缺乏，造成相应的出血表现。

辅助检查

1.单克隆免疫球蛋白的鉴定 应该联合血/尿蛋白电泳、免疫固定电泳和血清游离轻链的检测来鉴定是否存在单克隆免疫球蛋白。其中，血清游离轻链的检测尤为重要，可以显著增加单克隆免疫球蛋白检出率，同时也可以作为后续血液学疗效监测的主要指标。

2.脏器功能评价

（1）肾脏：包括肾功能和24小时尿蛋白定量。

（2）心脏：包括血清肌钙蛋白I/T、N末端前体脑钠肽（NT-proBNP）、心电图、超声心动图、心脏核磁共振。

（3）肝脏：包括肝功能、肝脏超声。

（4）周围神经：包括肌电图和神经传导速度测定。

3.组织活检 组织活检发现刚果红染色阳性的无定形物质沉积是诊断淀粉样变的金标准。受累器官（例如肾脏、心脏、肝脏和周围神经）的活检有更高的诊断阳性率。对于受累器官不适合活检的患者，腹壁脂肪、舌体、齿龈、唇腺和骨髓活检也是一种诊断选择。多个部位的微创活检可以提高诊断阳性率。但是，活检阴性不能除外淀粉样变的诊断。

4.致淀粉样变沉积物的鉴定 由于致淀粉样变蛋白种类繁多，同一器官不同致淀粉样变蛋白的沉积可有相似的临床表现和体征，但治疗手段和预后截然不同。可以采用免疫组化、免疫荧光、突变基因检测、免疫电镜和质谱蛋白质组学方法鉴定致淀粉样变蛋白的类型。对于部分免疫组化或免疫荧光不能确诊的疑难病例，可采用免疫电镜或质谱蛋白质组学方法进行鉴别。

诊断

1.诊断标准 原发性轻链型淀粉样变的诊断需满足以下5条标准：①具有受

累器官的典型临床表现和体征；②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白和（或）轻链；

③组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性；④沉积物经免疫组化、

免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为单克隆免疫球蛋白轻链沉积，且轻

链类型与血、尿检测结果一致；⑤除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他

淋巴浆细胞增殖性疾病。

2.危险分层 原发性轻链型淀粉样变患者的预后与心脏受累严重程度密切

相关。目前淀粉样变危险分层主要采用梅奥分期和修正分期（表 96-1）。按 2004

梅奥分期标准，北京协和医院Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期患者的中位生存期分别为 65 个月、

30 个月及 11 个月。

鉴别诊断

原发性轻链型淀粉样变需与局限于上呼吸道、泌尿道、纵隔、后腹膜、乳房

或皮肤的局灶性轻链型淀粉样变相鉴别。后者病变局限于单一组织器官，缺乏心

脏、肝脏、肾脏和周围神经等其他部位受累的证据，病程相对惰性，很少进展为

系统性病变。此外，原发性轻链型淀粉样变需与其他类型的系统性淀粉样变相鉴

别，如 AH 型、ATTR 型淀粉样变、AA 型淀粉样变，这依赖于对致淀粉样变沉

积物类型的鉴定。心、肾受累患者需与免疫球蛋白沉积症（MIDD）鉴别；单纯

心脏受累的原发性轻链型淀粉样变还需与肥厚型心肌病相鉴别；单纯肾脏受累的

原发性轻链型淀粉样变需与其他原因导致的蛋白尿或肾病综合征相鉴别，如自身

免疫性疾病或代谢性疾病等。

治疗

目前原发性轻链型淀粉样变的治疗主要靶向于克隆浆细胞，降低血清单克隆

轻链水平，并最终通过人体的自我清除机制获得器官缓解。现阶段的治疗目标是

获得高质量的血液学缓解。

1.外周血自体造血干细胞移植 是符合移植适应证患者的一线治疗。自体移

植适应证如下：年龄≤65 岁，ECOG≤2 分，梅奥 2004 分期Ⅰ期，NYHA 分级

1 级，左室射血分数＞50%，收缩压＞90mmHg，eGFR＞30ml/min，无大量胸腔

积液。预处理方案采用大剂量美法仑为主。

2.化疗

（1）基于硼替佐米的方案：基于硼替佐米的方案有较高、较快的血液学以及器官缓解率，适用于各种分期的原发性轻链型淀粉样变患者。北京协和医院的资料表明，该类方案的总体血液学缓解率可达 90％，心脏和肾脏缓解率分别为 53％和 46％。梅奥 2004 分期Ⅲ期患者可能更为适合该类化疗方案，可更早地获得血液学缓解，降低高危患者的早期病死率。可采用的联合方案如下：硼替佐米联合地塞米松，或硼替佐米联合环磷酰胺、地塞米松，或硼替佐米联合美法仑、地塞米松等。根据患者的心功能酌情调整剂量及用药间隔。

（2）基于美法仑的化疗方案：美法仑联合地塞米松适用于各期的原发性轻链型淀粉样变患者，但起效较慢。北京协和医院美法仑的总体血液学缓解为 64％，心脏缓解率 48％，肾脏缓解率 44％。

（3）基于免疫调节剂的方案：沙利度胺或来那度胺联合地塞米松，或联合环磷酰胺和地塞米松对原发性轻链型淀粉样变也具有较好的疗效。对于血清白蛋白＜25g/L 的患者应谨慎使用免疫调节剂，同时接受严格的预防性抗凝。梅奥 2004 分期Ⅲ期的患者应当避免使用沙利度胺。

3.新型药物 多西环素可能通过促进心脏淀粉样变物质的降解改善原发性轻链型淀粉样变患者的器官缓解率及远期生存。此外，抗 CD38 单抗、抗 SAP 单抗以及针对淀粉样变纤维特殊结构表位的抗体正处于临床研究阶段。

4.支持治疗 合并心功能不全的患者应严格限制水钠摄入，使用利尿剂控制心衰症状。由于耐受性差，洋地黄、钙通道阻滞剂应避免使用。β受体拮抗剂需从小剂量开始，注意低血压。顽固性心衰患者可考虑心脏移植。终末期肾病患者可采用透析治疗。伴有凝血因子 X 缺乏的出血患者，可输注凝血因子复合物、重组 FⅦ、冷沉淀或新鲜血浆支持。

5.复发难治性原发性轻链型淀粉样变患者的治疗 无标准治疗方案，建议参加临床试验。首选既往未曾使用过的治疗方案。对于既往治疗疗效较好，且持续时间＞12 个月的患者，可采用原方案再治疗。抗 CD38 单克隆抗体可能是治疗难治复发性轻链型淀粉样变患者的潜在药物。

6.疗效标准 轻链型淀粉样变的疗效标准分为血液学疗效和器官疗效两部分。

（1）血液学疗效（以游离轻链评估疗效，基线须≥50mg/L；以血 M 蛋白评估，基线须≥5g/L）：

1）完全缓解：血尿免疫固定电泳阴性以及血清游离轻链比值正常；

2）非常好的部分缓解：血清游离轻链差值下降到＜40mg/L；

3）部分缓解：血清游离轻链差值下降＞50%；

4）疾病稳定：疗效未达到部分缓解和疾病进展标准；

5）疾病进展：对于完全缓解患者，新出现的单克隆免疫球蛋白或者血清游离轻链比值异常（受累的血清游离轻链水平须倍增）；对于部分缓解患者，血清单克隆免疫球蛋白增加≥50%并超过 5g/L，或者尿单克隆免疫球蛋白增加≥50%并超过 200mg/d，或者受累血清游离轻链水平增加≥50%并超过 100mg/L。

（2）器官疗效

1）心脏

缓解标准：基线 NT-proBNP 水平≥650ng/L 者，NT-proBNP 水平下降＞30%且绝对值下降＞300ng/L，或基线 NYHA 分级Ⅲ或Ⅳ级者的心功能改善≥2 个级别。

进展标准：NT-proBNP 水平增加＞30%且绝对值增加＞300ng/L，或血清肌钙蛋白水平增加≥33%，或射血分数下降≥10%。

2）肾脏

缓解标准：基线 24 小时尿蛋白＞0.5g 患者，24 小时尿蛋白水平下降＞50%且绝对值下降≥0.5g，血清肌酐水平增加不超过 25%或血清肌酐低于基线值。

进展标准：24 小时尿蛋白水平较基线增加≥50%且绝对值增加≥1g，或血清肌酐水平增加≥25%或肌酐清除率较基线下降≥25%。

3）肝脏

缓解标准：碱性磷酸酶下降≥50%和（或）经影像学评价的肝脏缩小≥2cm。

进展标准：碱性磷酸酶水平较最低值增加≥50%。

4）周围神经：缓解标准为经肌电图/神经传导速度检测证实的神经改善。进展标准为经肌电图/神经传导速度检测证实的神经病变进展。

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