丙酸血症

概述

丙酸血症（propionic acidemia，PA）又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症（Propionyl-CoA carboxylase deficiency）、酮症性高甘氨酸血症（Ketotic hyperglycinemia）或丙酸尿症（Propionic aciduria）。是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。PA由编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）基因PCCA或PCCB缺陷所致。PCC缺乏可导致体内丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，导致有机酸血症，并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。

病因和流行病学

PA致病基因分别为PCCA和PCCB。PCCA位于13q32，含24个外显子，编码728个氨基酸，已报道突变124种。PCCB位于3q21-q22，包含15个外显子，编码539个氨基酸，已报道突变114种（http://www.hgmd.cf.ac.uk）。PCCA或PCCB突变使丙酰辅酶A羧化酶缺乏，导致丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A受阻，进而引起体内丙酸及其前体丙酰CoA、甲基枸橼酸和丙酰甘氨酸等代谢产物异常增高，引起机体损伤。

PA总患病率在国外不同人种之间为1/100 000～100/100 000，我国0.6/100 000～0.7/100 000。

临床表现

主要为高血氨、脑损伤和心肌病等。

1. 新生儿起病型出生时正常，开始哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒、扩张性心肌病、胰腺炎等异常，病死率高。

2. 迟发型常因发热、饥饿、高蛋白饮食和感染等诱发，表现为婴幼儿期喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下等。由于丙酸等有机酸蓄积，许多患者的认知能力及神经系统发育受到损害，脑电图慢波增多或见癫痫波；一些患者可有骨

辅助检查

1.实验室常规检查：血常规示粒细胞减少或血三系减低，尿酮体阳性，血气分析可见酸中毒，血生化检查可见高血氨、高乳酸、低血糖和心肌酶升高等。

2.血氨基酸和酯酰肉碱谱分析甘氨酸水平增高，丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值（C3/C2）增高。

3.尿有机酸分析3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。

4.头部MRI/CT可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。

5.基因诊断 PCCA 或 PCCB 检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。

诊断

新生儿生后数小时到 1 周内出现拒乳、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒等异常；婴幼儿不明原因反复呕吐、惊厥、意识障碍，严重的酸中毒、高血氨，伴有特殊的影像学异常及血液系统损害者，特别是有类似/不明原因死亡家族史时，应考虑到本病。进一步行血氨基酸和酯酰肉碱谱分析示甘氨酸水平增高，C3/C2 增高；尿有机酸分析见 3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高，可临床诊断丙酸血症。确诊有赖于 PCCA 或 PCCB 基因突变分析，检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。

鉴别诊断

1.甲基丙二酸血症该病患者也有血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值增高，但同时伴有尿液中的甲基丙二酸、甲基枸橼酸异常增加，而PA患者尿中的甲基丙二酸水平正常。

2.多种羧化酶缺乏症（包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症）患者尿中的 3-羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸及丙酰甘氨酸增高，与 PA 类似；但血酰基肉碱谱的 3-羟基异戊酰肉碱增高，而 PA 患者的该指标正常。

7～11 岁　　0.5～1.1　　800～1250mg/d　700～　　　　　600～900mg/d　290～550mg/d

1100mg/d

11～15 岁　　0.4～1.0　　1000～　　　　　750～　　　　　800～　　　　　300～800mg/d

1600mg/d　　　1300mg/d　　　1200mg/d

15～19 岁　　0.4～0.8　　1100～　　　　　800～　　　　　800～　　　　　300～900mg/d

2000mg/d　　　1500mg/d　　　1400mg/d

19 岁　　　　0.3～0.6　　900～2000mg/d　900～　　　　　800～　　　　　250～

1500mg/d　　　1500mg/d　　　1000mg/d

由于长期限制天然蛋白质，PA患者易发生微量营养素和矿物质（维生素B12、

维生素A、维生素D、叶酸、钙、锌）缺乏，需注意监测，必要时相应补充。

PA 患者常伴有吞咽或喂养困难，容易呛咳，适时联合胃管喂养以保证能量

摄入。

（2）药物治疗

1）左卡尼汀：PA患者常合并继发性肉碱缺乏，左卡尼汀可与有机酸结合，

形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，促进有机酸的排泄，因此急性期需静脉滴

注左卡尼汀［50～100mg/（kg·d）］。部分患儿用药后可能出现轻度腹泻，无需

特殊处理。

2）新霉素或甲硝唑：可被用于抑制肠道细菌，通过减少肠道细菌代谢而减

少丙酸的产生。PA患者可在急性期口服新霉素50mg/（kg·d），甲硝唑10～20mg/

（kg·d）。因长期应用抗生素可能导致肠道内菌群紊乱，不建议长期用药。

3）氨甲酰谷氨酸：如PA患者存在明显的高氨血症（如血氨＞400μmol/L），

可考虑应用氨甲酰谷氨酸进行治疗。它在PA急性失代偿期对高血氨有解毒作用，

可通过有效降低血氨水平，减少尿丙酰甘氨酸的排泄，增加游离肉碱和总肉碱水

平，从而改善PA患者的代谢稳定性。起始剂量为100～250mg/（kg·d），分2～

4次给药。

（3）肝移植：对少数经过良好膳食控制仍频繁发生严重代谢失代偿、既往

有同细胞死亡或有心肌病的PA患者，可考虑进行肝移植。据报道，肝移植后一些

患者临床症状明显改善，无需进行饮食限制和其他医学治疗，一些病变如心肌病

等也是可逆的。作为原位肝移植的方法之一，也可考虑辅助性原位肝移植，可保

留患儿的部分肝脏，以便将来进行基因治疗，并且还可以为移植失败的病例提供暂时性功能支持。据报道，1例接受辅助性原位肝移植的PA患者，随访10年内未进行饮食控制和药物治疗，临床和生化指标正常，精神运动发育和智力水平接近正常。由于多数PA患者伴有严重的脑损伤，肝移植应在早期且在患儿身高＞-2SD时进行，以便提升效果，改善预后。

3.遗传咨询：丙酸血症是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程（图 99-1）

怀疑 PA

↓

血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析+尿有机酸分析：

血：甘氨酸增高，C3、C3/C2 比值增高

尿：3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高

↓

基因诊断：

PCCA 和 PCCB 检出 2 个等位基因致病突变

是 → 临床诊断 PA

是 → 基因确诊 PA

〔图：99-1 丙酸血症（PA）诊疗流程〕

参考文献

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