湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征

概述

湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS 蛋白表达阴性患者平均生存期仅 15 岁左右。根据 WAS 基因不同突变形式，临床可表现为典型 WAS、X 连锁血小板减少症（X-linked thrombocytopenia，XLT）、间歇性 X 连锁血小板减少症（intermittent X-linked thrombocytopenia，IXLT）和 X 连锁粒细胞减少症（X-linked neutrapenia，XLN）几种不同临床类型。其中 XLN 无血小板减少和血小板体积减小等特点，主要表现为先天性中性粒细胞减少。

病因和流行病学

目前 WAS 的估计发病率约 1/100 000 活产儿，该病几乎只影响男性，北美地区发病率为 1/250 000 活产男婴。我国尚无流行病学资料。

湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征致病基因为 WAS，定位于 X 染色体（Xp11.22-11.23）。该基因包括 12 个外显子，编码含 502 个氨基酸的 WAS 蛋白（WASp）。WASp 通过发夹状结构呈非活化状态。多种信号可活化 WASp，打开发夹结构，促进下游肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。WASp 是一种造血系统特异表达的细胞内信号传导分子和骨架蛋白，调节肌动蛋白多聚化，促进细胞骨架及免疫突触形成。目前已有超过 300 种 WAS 基因致病突变报道。错义突变是最常见的突变类型，其次为拼接位点突变、缺失突变、无义突变、插入突变和复合突变。大多数错义突变位于第 1～4 外显子，拼接位点突变多位于第 6～10 内含子，无义突变和插入/缺失、复合突变分布于整个 WAS 基因。近年报道 GBD 区的错义突变（L270P、S272P、I294T）常致 X 连锁中性粒细胞减少症。推测上述错义突变影响 VCA 区与 GBD 区的结合，WASP 自抑制的发夹结构解除，WASp 自活化，诱发粒细胞过度凋亡而产生特殊疾病类型。

临床表现

1.出血倾向 为 WAS 患者常见表现，超过 80%的 WAS 和 XLT 患儿存在早发出血倾向，尤其血丝便多见，大部分患儿在新生儿期即可发病。其次表现为瘀斑、瘀点、咯血和血尿等出血倾向，部分严重者可出现威胁生命的消化道大出血或颅内出血等。患者出血由血小板减少引起，同时伴有血小板体积减小，但仅约 25%的病例同时具有典型三联症表现。

2.感染 WAS 患儿存在 T 细胞、B 细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞功能缺陷，归类于伴特征性表现的联合免疫缺陷。WAS 患儿易患各种感染，包括单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎链球菌、真菌等。患者免疫缺陷随年龄增长而加重，因此小年龄 WAS 患儿感染发生频次和程度可不重，多以上呼吸道感染为主。而年长儿可能肺炎等严重感染则较多见。

3.湿疹 约 80%的 WAS 患儿可出现湿疹，范围和严重程度差异很大。可有典型严重、难治性湿疹，也可非常轻微，甚至无湿疹表现。

4.自身免疫性疾病 除经典三联征表现外，WAS 和 XLT 患儿均常发生自身免疫性疾病，发生率可高达 40%～70%，最常见为自身免疫性溶血性贫血。其他包括血管炎、关节炎、肾脏疾病、炎症性肠病、中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少性紫癜等。

5.恶性肿瘤 WAS 和 XLT 患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，尤其是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、精原细胞瘤等均有报道。

6.其他 WASp 的 Cdc-42 结合位点突变导致 X 连锁中性粒细胞减少症，该病患儿可具有完全正常的血小板水平，但中性粒细胞持续或反复减少。

辅助检查

1.血常规 主要出现血小板减少，血小板平均体积减小。需注意不能依赖自动血球分析仪判断血小板体积，建议人工观察。

2.体液免疫 WAS 患儿血清免疫球蛋白水平可呈现特征性变化，IgG 水平可正常或升高，大部分患儿 IgM 水平降低，而 IgA 和 IgE 水平升高。湿疹严重者 IgE 水平尤高。外周血 B 细胞水平正常。

3.细胞免疫 随年龄增长，较多患者出现淋巴细胞减少症和 T 细胞数量减少。T 细胞增殖、分化功能均降低。

4.WASp 蛋白表达 通过商品化的抗体和流式细胞术分析外周血单个核细胞胞浆内 WASp 表达是一种快速诊断手段，可在数小时内确诊 WAS。不仅如此，如 WASp 完全缺失，患儿临床表现通常为典型 WAS，预后较差，一般需要尽早接受造血干细胞移植。XLT 患儿 WASp 可有表达，但表达水平较正常同龄儿低；携带者 WASp 表达正常。

5.基因分析 WAS 基因突变为确诊依据。部分患者外显子区域或调控区域基因突变其基因筛查可正常。

诊断

诊断基于病史、体格检查和实验室检查。根据湿疹、血小板减少、反复感染三联征伴血小板体积减少可初步诊断典型 WAS。WAS 蛋白缺乏或表达水平降低、WAS 基因检测可明确诊断。

1.诊断 早期男性婴儿若出现出血倾向、血小板减少伴有血小板体积减小即应该怀疑 WAS 可能。若伴有不同程度的湿疹表现，则更应该疑诊。早期患儿感染及免疫功能轻重不一，甚至可以没有明显感染。而淋巴细胞减少在婴幼儿前可能存在，但在儿童期间则多持续存在。流式细胞仪对于快速诊断 WAS 有意义，但部分患者可能存在 WAS 的表达，因而基因分析也必不可少，典型 WAS 患者也应该进行。另外，对于表现为 XLT 患者利于鉴别 ITP，两种疾病在治疗上并不一致。

由于 X 染色体非随机失活，已经发现数例女性 WAS 患者，对于典型 WAS 表现的女性患者应该进行基因蛋白分析。同时应注意假两性畸形的存在可能。

2.诊断标准 本病尚无国内诊断标准，一般沿用泛美免疫缺陷组和欧洲免疫缺陷学会于 1999 年发表的国际诊断标准。

（1）确定：男性，先天性血小板较少（＜70 000/mm³），血小板体积小，具备以下至少 1 项

1）WAS 基因突变；

2）Northern 杂交证实淋巴细胞 WAS mRNA 缺失；

3）淋巴细胞不表达 WAS 蛋白；

4）母系表亲具有血小板较少及血小板体积小。

（2）可能：男性，先天性血小板较少（＜70 000/mm³），血小板体积小，具备以下至少 1 项

1）湿疹；

2）对多糖抗原的抗体应答不正常；

3）反复细菌或病毒感染；

4）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。

（3）疑似：男性，先天性血小板较少（＜70 000/mm³），血小板体积小，或男性患者因血小板减少症行脾切除术，具备以下至少 1 项

1）湿疹；

2）对多糖抗原的抗体应答不正常；

3）反复细菌或病毒感染；

4）自身免疫性疾病；

5）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。

3.临床评分系统 WAS 患者根据临床特点可进行病情评分，指导预后判断及治疗。国际通行按照血小板数量、血小板体积、湿疹、感染严重度、有无自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤 6 项指标评分。1 分：仅有血小板减少、MPV 减小，无其他临床表现。2 分：血小板减少，MPV 减小；轻度、短暂湿疹；伴或不伴轻症感染。3 分：血小板减少、MPV 减小；持续但治疗有效的湿疹；反复发生需抗生素治疗的感染。4 分：除血小板异常，有持续、难以控制的湿疹和可能危及生命的感染。5 分：除血小板异常、湿疹及反复感染外，出现自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤。5A：伴自身免疫性疾病；5M：伴恶性肿瘤。由于 WAS 患者免疫缺陷等随年龄进展，2 岁以下幼儿临床评分虽为 1～2 分，部分病例仍可进展为典型 WAS。

鉴别诊断

特发性血小板减少性紫癜可发生于婴儿期，男女均可患病，无出血性疾病家族史，血小板体积正常，可检测到抗血小板抗体，不伴有顽固湿疹和感染易感倾

治疗

WAS 患者需进行积极综合治疗。根据临床评分、严重程度，病程，WAS 基因突变和 WASp 的表达情况而定。典型 WAS 患儿若未行根治治疗，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症，平均生存期仅 15 岁。

1.一般治疗 改善营养状态，可补充必需的维生素、微量元素及其他营养素。宜接种灭活疫苗，忌接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。

2.感染防治 WAS 患儿易发生各种感染，对细菌、真菌、病毒、卡氏肺囊虫等病原体易感性增高。需使用复方新诺明预防感染。因血小板水平难以维持，出血倾向明显而行脾切除的患儿应终身使用抗生素预防感染。感染发生时，宜先经验性抗感染，仔细寻找病原学依据，争取针对性使用抗感染药物。一般情况下，切脾应十分慎重。

3.替代治疗 尽管 WAS 患儿血清总免疫球蛋白可正常，但典型 WAS 患儿通常具有对多糖抗原的抗体产生缺陷，对其他抗原的抗体应答不充分，抗体亲和力也降低，IgG 抗体的代谢速度可高于正常同龄儿。故典型 WAS 患儿应给予足量 IVIG 输注，即每次 300～600mg/kg，每 3～4 周输注 1 次。该手段大幅度延长了 WAS 患儿生存期，使其获得造血干细胞移植机会。需要根据患儿个体特征调整治疗剂量及间隔时间。

4.湿疹治疗 轻微湿疹不需治疗，严重湿疹需局部使用激素或短期全身激素治疗。近来，外用他克莫司软膏等治疗取得良好效果。湿疹伴感染需局部使用抗生素制剂。如有食物过敏证据，应避免相应饮食。

5.血小板输注 WAS 患者应尽量避免血小板输注，仅在发生颅内出血、消化道大出血等严重出血情况下考虑输注血小板，不应以血小板水平作为判断是否进行血小板输注的指标，皮肤瘀斑、瘀点、血丝便等出血情况也不应输注血小板。所使用的任何血液制品均应经过辐照。对于等待 HSCT 或基因治疗的严重难治性

血小板减少症病例，血小板生成素受体激动剂可用于增加血小板数量。

6.造血干细胞移植 是本病目前唯一的根治方法。婴儿期或儿童期进行造血干细胞移植成功率可高达85%～90%，已成为造血干细胞移植根治PID的典型病种。可采用骨髓或脐带血干细胞，HLA同型同胞供体移植效果最佳。预处理方案一般采用环磷酰胺、白消安及抗胸腺细胞球蛋白。HLA同型无关供体（MUDS）移植后5年存活率也可达71%～81%，造血干细胞移植是否成功与患者年龄显著相关，5～8岁后移植成功率明显下降。在缺乏HLA匹配供体的年轻重型患者中，采用单倍体相合供体进行HSCT对预后有益。

7.基因治疗 目前处于临床试验阶段，已在2例WAS患者取得成功，但其中1例由于插入突变发生白血病，因而基因治疗的安全性还有待进一步提高。近来以自灭活型病毒载体为代表的二代基因治疗正在进行临床试验，有望大幅度提高基因治疗的安全性。是最具潜力的新的根治手段。

遗传咨询与产前诊断

WAS是一种X连锁隐性遗传疾病。女性携带者将致病突变位点传递给其男性后代的概率为50%。不除外发生一些新生突变。当先证者致病突变已知时，可对男性胎儿行产前诊断。可行羊毛膜、羊水细胞DNA测序、脐带血WASp流式检测等。

诊疗流程（图 118-1）

〔图：图 118-1 湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征诊疗流程〕

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