极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

概述

极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, VLCADD）是由于编码细胞线粒体内脂肪酸 β 氧化中的关键酶极长链酰基辅酶 A 脱氢酶 VLCAD 的基因 ACADVL 突变所致的常染色体隐性遗传病。

病因和流行病学

ACADVL 基因位于 17p13.1，长约 5.4kb，含 20 个外显子，编码 655 个氨基酸，已报道突变 270 种。极长链酰基辅酶 A 脱氢酶（VLCAD）为线粒体脂肪酸 β 氧化过程第 1 步的关键酶，催化含 14～18 个碳的不同长度碳链的脂酰基辅酶 A 脱氢。其辅酶为黄素腺嘌呤二核苷酸，由黄素腺嘌呤二核苷酸接受脱氢产生的氢原子进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生 ATP 供能。VLCAD 在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达，可催化长链酯酰辅酶 A 产生烯酯酰辅酶 A，再在烯酯酰辅酶 A 水化酶、羟酯酰 CoA 脱氢酶、酮酯酰 CoA 硫解酶这三个酶的作用下共同完成长链脂肪酸的 β 氧化过程，每次长链脂肪酸的 β 氧化过程生成 1 个乙酰辅酶 A 和 2 个碳原子的脂酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 可参与三羧酸循环进行氧化磷酸化供能，也可在肝脏形成酮体，在运动、饥饿、应激等情况下产生能量。VLCAD 缺陷将导致体内长链脂肪酸代谢障碍，长链脂肪酸（主要为 C14-C20 酯酰辅酶 A）不能氧化分解供能，同时蓄积在细胞内对心肌、骨骼肌、肝脏等产生毒性作用，导致一系列的临床症状和体征。

发病率在国外不同人种之间为 1/100 000～1/30 000，报道欧美国家的发病率约为 1/85 000，国内无流行病学数据。

临床表现

VLCADD 的临床表现具有明显异质性，根据起病年龄和临床表现分为 3 个类型。

1. 心肌病型 是最常见的一种严重早发心脏和多脏器衰竭型，主要在新生儿和婴儿早期发病。此型发病凶险，患儿病死率高，表现为低血糖、瑞氏综合征、

新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病、心包积液、心律失常、肌无力、肝肿大和间歇性低血糖，肌酸激酶水平升高；心肌肥厚和心律失常可致死。

2.肝型 较轻，为肝脏和低酮性低血糖型，婴儿后期或儿童期发病，表现为肝大和肝功能异常，空腹耐力下降和急性低酮性低血糖，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。

3.肌病型 主要在青少年至成年期发病，为迟发型，症状轻，一般不伴有心肌疾病和低血糖。主要表现为运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿，甚至可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。

辅助检查

1.一般实验室检查 患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。

2.串联质谱血酯酰肉碱谱分析 VLCAD 缺陷最主要的代谢产物包括 C14:1、C14:2、C14 和 C12:1，其中以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14:1）升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。在代谢应激期间（如禁食），C14:1＞1mmol/L 强烈提示 VLCAD 缺陷，＞0.8mmol/L 也可见于携带者及部分未携带 ACADVL 致病突变的健康人中。在非应激期间或已经进食、静脉葡萄糖输注的患者及临床表现较轻的患者中可能出现假阴性。

3.尿气相质谱有机酸分析 可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。

4.病理检查 可见肝脏脂肪变性，心肌、骨骼肌脂质沉积。

5.酶学分析 可对患者的皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行 VLCAD 活性测定明确诊断。

6.基因分析 ACADVL 基因分析检出 2 个等位基因致病突变是确诊 VLCADD 的金标准。

诊断

该病临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测。

1.对于有上述临床表现的患者应怀疑 VLCADD。

2.新生儿筛查（newborn screening，NBS）：所有异常结果均应行血酯酰肉碱谱分析和 ACADVL 基因检测以确诊。

3.对于临床怀疑 VLCADD 的患者，均应行血酯酰肉碱谱分析，发现 C14:1＞1mmol/L 强烈提示 VLCAD 缺陷，进一步行 ACADVL 基因分析检出 2 个等位基因致病突变可确诊。

4.特殊生化检测：对于只检出 1 个 ACADVL 基因致病突变的患者可行培养成纤维细胞脂肪酸 β -氧化分析、VLCAD 酶活性分析、VLCAD 蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊生化检查以确诊。

鉴别诊断

1.心肌病型 VLCADD 需和系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ（CPTⅡ）缺乏、长链 3-羟基酰基辅酶 A 脱氢酶/三功能蛋白缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA 脱氢酶缺乏症相鉴别。

2.VLCAD 缺乏症的肝型可能具有类似中链酰基辅酶 A 脱氢酶（MCAD）缺陷的临床特征，或与电子转移蛋白（ETF）/ETF 泛醌（辅酶 Q）氧化还原酶缺陷相似，从而导致多种酰基-CoA 脱氢酶缺乏症，但生化表型不同。

3.间歇性横纹肌溶解症可以是 McArdle 病、CPTⅡ缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、肌病也可见到横纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等。

治疗

VLCADD 总的治疗原则是避免空腹，给予高糖类和低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯（medium chain triglycerides，MCT），对症处理及预防和治疗并发症。

1.避免空腹 频繁喂养可作为一种简单有效的预防措施，为机体提供足够的热量和能量，防止过多的脂肪动员。新生儿期一般间隔 3 小时喂养一次；＜6 个月婴儿间隔 4 小时；6～12 个月婴儿夜间可间隔 6～8 小时；1～7 岁的儿童白天间隔 4 小时，夜间可延长至 10 小时喂养；而成年人一般间隔 8 小时（4～12 小

时).可在夜间或紧张活动时给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受,生玉米淀粉可持续释放葡萄糖,减少低血糖发生和脂肪的分解动员.

2.合理饮食和 MCT 的使用 饮食结构应以糖类为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但必须保证必需脂肪酸的摄入，同时要提供足够的蛋白质。一般健康婴儿脂肪摄入占总热量的 40％～50％，学龄儿童占 30％～35％。有症状的 VLCADD 患者脂肪摄入占总热量的 25％～30％，尤其注意限制长链脂肪酸和补充 MCT。心肌病型患儿，MCT 比例应占总脂肪摄入的 90％，而长链脂肪酸占 10％。1 岁内患儿宜选用最富含 MCT 的配方奶（80％脂肪为 MCT），这样的饮食可逆转心肌病型患者心肌的病理改变；1 岁后患儿应限制长链脂肪酸摄入不超过总热量 10％，MCT 提供总热量的 20％。肝型和肌病型 1 岁以内患儿可选用富含 MCT 的配方奶（50％脂肪为 MCT）或最富含 MCT 的配方奶；1 岁以后推荐选择有利于“心脏健康”饮食。一般脂肪中 50％来自长链脂肪酸，50％来自 MCT。MCT 的辛酸、癸酸等无糖异生作用，虽其中的甘油可异生为葡萄糖，但产生量少，不能满足反复发作低血糖患者的需要。MCT 可明显改善脂肪酸氧化障碍中心肌和骨骼肌症状等；当 VLCADD 患者处于代谢紊乱时，补充 MCT 并不能阻止肝脏的损害，甚至补充过多 MCT 会加重线粒体的氧化应激。

3.左卡尼汀 对于左卡尼汀补充治疗脂肪酸 β 氧化障碍疾病一直存有争议。在 VLCADD 中，由于极长链脂肪酸的 β 氧化通路受阻，而导致线粒体内过多的长链脂肪酸蓄积，这些脂肪酸则需与游离肉碱结合，形成酰基肉碱转运出线粒体，这将造成血中游离肉碱的缺乏，故补充肉碱可以维持血中游离肉碱水平稳定。一般给予 50～100mg/（kg·d）。左卡尼汀配合饮食治疗可以明显缓解 VLCADD 患者的心功能异常。短期应用可以促进酮体生成和减少空腹低血糖的发生，但过多则促进长链酰基肉碱的生成和蓄积，对机体产生毒性作用。Primassin 等通过建立 VLCADD 小鼠模型研究发现，补充肉碱并不能阻止肌肉中游离肉碱降低，尤其在运动后，反而造成骨骼肌中大量酰基肉碱蓄积和毒性作用。

4.其他治疗 对于反复低血糖发作的患者可以静脉注射葡萄糖以纠正低血糖症状。有研究发现，过氧化物酶体增殖激活受体 α 的激活剂苯扎贝特（bezafibrate）能提高 VLCADD 细胞的脂肪酸氧化能力，并提高 VLCADD 患者细胞中 VLCAD mRNA 及蛋白的表达量，通过上调基因表达来提高突变体蛋白的

酶活性，同时苯扎贝特还能减少具有毒性作用的长链酰基肉碱的生成。文献报道肌松剂丹曲洛林钠盐（dantrolene sodium）对伴有肌痛性痉挛、肌强直、横纹肌溶解的成年 VLCADD 患者具有良好的效果，主要机制是丹曲洛林钠盐能够结合骨骼肌肌浆网的主要 Ca²⁺释放通道 Ryandonine 受体，限制 Ca²⁺从肌质网／肌浆网中释放，并阻止细胞内 Ca²⁺持续升高及 Ca²⁺升高引起的线粒体功能异常等；还可作用于神经肌肉接头使兴奋-收缩耦联中断，以达到治疗目的。

5.遗传咨询 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程（图 116-1）

〔图：诊疗流程（图 116-1）〕

新生儿和婴儿期发生的心脏受累和多脏器衰竭型

婴儿后期或儿童期出现肝大、肝功能异常，低血糖

青少年至成年期出现运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿

临床怀疑 VLCADD

↓

血酯酰肉碱谱分析

↓

多种长链酰基肉碱水平升高 C14；1

否 → 其他疾病

↓

ACADVL 基因检出 2 个等位基因致病突变

否 → 其他疾病

是

↓

基因诊断 VLCADD

图 116-1 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症诊疗流程

参考文献

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