X 连锁无丙种球蛋白血症

概述

X 连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）是由于人类 Bruton’s 酪氨酸激酶（Btk）基因突变，使 B 细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病，为原发性 B 细胞缺陷的典型代表。

病因与流行病学

Btk 基因突变是 XLA 的病因。Btk 基因位于 Xq21.3-22，长度为 37kb，包括 19 个外显子，该基因编码的蛋白含有 5 个功能区，分别为 PH、TH、SH2、SH3 和 SH1。Btk 基因突变影响 Bruton 酪氨酸激酶活性，使 B 淋巴细胞分化成熟障碍，无法由前 B 淋巴细胞分化为未成熟 B 淋巴细胞，导致外周血成熟 B 淋巴细胞和组织浆细胞缺失或数量减少，继而导致免疫球蛋白合成不足，使机体发生免疫缺陷。

目前尚无 XLA 发病率或患病率的准确估计。美国 XLA 患者登记处数据显示 379 000 例活产婴儿中约有 1 例（190 000 名男性中有 1 例）。我国目前没有关于 XLA 发病率及患病率的相关数据。

临床表现

患儿多于生后 4～12 个月开始出现感染症状。由于母体 IgG 可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿生后 4 个月内可不出现任何症状。

XLA 最突出的临床表现是反复严重的细菌感染，感染部位主要包括呼吸系统、消化系统及中枢神经系统，其中以呼吸道感染最为常见，常见病原菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属细菌等。长期、反复的呼吸道感染可导致支气管扩张、杵状指等不可逆转的器官功能损害。消化道感染常见的症状有腹泻、腹痛、胃食管反流和胃肠炎。引起感染性腹泻的病原包括蓝氏贾第鞭毛虫、沙门菌、空肠弯曲菌、隐孢子虫等。因为 Btk 在 T 淋巴细胞上无表达，不影响细胞免疫，所以 XLA 患儿对病毒感染的反应过程正常，但仍可以

因肠道病毒感染而引起肠炎。重症感染的 XLA 患儿可出现侵袭性中枢神经系统感染症状。XLA 患儿接种脊髓灰质炎疫苗后可引发疫苗相关性脊髓灰质炎。

另外，XLA 患儿容易出现中耳炎、慢性鼻窦炎、营养不良、贫血、粒细胞减少、血小板减少、生长激素缺乏症及甲状腺激素紊乱等并发症状。XLA 患儿还可发生肿瘤、自身免疫和炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、皮肌炎等。据报道，患儿的感音神经性听力损失和湿疹的发生率也较高。

辅助检查

1. 实验室检查 细胞及体液免疫功能检查是 XLA 诊断的关键之一，血清中各类 Ig 明显降低或缺乏是 XLA 的典型免疫学特征。患儿血清 IgG 水平降低通常＜2g/L，大部分 XLA 患者血清 IgG 为 1～2g/L，少数患者（＜10％）的血清 IgG 可＞2g/L。而 IgM 和 IgA 水平通常＜0.2g/L。患儿外周血中成熟 B 淋巴细胞减少或者缺乏，外周血 CD19⁺B 淋巴细胞计数显著降低，一般＜2％。另外，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但祖 B 细胞数量正常，T 淋巴细胞数量及功能正常。

2. 基因检查 Btk 基因突变分析是 XLA 的确诊依据，目前已报道该基因突变类型超过 780 种。Btk 基因突变类型多样，主要包括错义突变、无义突变、插入或缺失突变、剪接位点突变。曾有研究报道 780 种 Btk 基因突变中，错义突变或无义突变 44.5％，插入或缺失突变 39.2％，剪接位点突变 15.8％。

诊断

根据临床表现和实验室结果如血清免疫球蛋白减少，特异性抗体反应缺乏，外周血成熟 B 细胞缺如等，不难对 XLA 做出临床拟诊，确诊有赖于 Btk 基因检测。

1. XLA 临床诊断依据

（1）男性；

（2）反复较严重细菌感染（呼吸道、胃肠道、皮肤及其他深部感染），抗生素治疗效果不佳；

（3）伴或不伴有自身免疫性疾病；

（4）伴或不伴有母系家族中类似疾病表现的男性患者。

2.XLA 的实验室诊断标准目前采用的是1999 年泛美免疫缺陷工作组和欧洲免疫学会制定的标准（表120-1）。

表120-1泛美免疫缺陷工作组和欧洲免疫学会制定的实验室诊断标准

诊断级别实验室指标明确诊断男性患儿CD19+B 淋巴细胞计数＜2％，并符合以下至少1 项：

（1）Btk 基因突变；

（2）检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏Btk mRNA；

（3）单核细胞或血小板缺乏Btk 蛋白；

（4）母系的表兄、舅舅或侄子CD19+B 淋巴细胞计数＜2％。

疑似诊断男性患儿CD19+B 淋巴细胞计数＜2％，并符合以下全部标准：

（1）出生5 年内表现为反复细菌感染；

（2）血清IgG、IgA 及IgM 水平低于相应年龄正常值2 个标准差；

（3）缺乏同族血凝素和（或）对疫苗应答反应差；

（4）排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因。

可能诊断男性患儿CD19+B 淋巴细胞计数＜2％，排除其他可导致低丙种球

蛋白血症的原因，并符合以下至少1 项：

（1）出生5 年内表现为反复细菌感染；

（2）血清IgG、IgA 及IgM 水平低于相应年龄正常值2 个标准差；

（3）缺乏同族血凝素。

鉴别诊断

TB 细胞亚群中B 细胞比例在1％以上时要考虑与普通变异型免疫缺陷病、高IgM 综合征、X 连锁淋巴增殖综合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP）鉴别，B 细胞数低于1％的男性患者约90％是XLA，大都能通过Btk 基因测定明确诊断。有XLA 样表现的女性及Btk 基因位点未发现突变的男性，可能是存在B 淋巴细胞发育正常的免疫缺陷病。同时还需鉴别可导致低丙种球蛋白血症的病因（表120-2）。

表 120-2（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表120-2其他原因所致低丙种球蛋白血症的鉴别

原因分类及疾病药物抗疟疾药、卡托普利、卡马西平、糖皮质激素、二氯苯氧苯

乙酸、氯金化钠、青霉胺、苯妥英钠、柳氮磺吡啶基因异常共济失调毛细血管扩张症、常染色体遗传的SCID、高IgM

综合征、转钻胺蛋白Ⅱ缺陷伴低丙种球蛋白、球蛋白血症、

X 连锁SCID、代谢性疾病染色体异常18q-综合征、22 单体综合征、8 三体综合征、21 三体综合征感染HIV、先天性风疹病毒感染、先天性巨细胞病毒感染、先天

性鼠弓形体感染、EB 病毒感染恶性肿瘤慢性淋巴细胞性白血病、伴胸腺瘤的免疫缺陷、非霍奇金

淋巴瘤、B 淋巴细胞性恶性肿瘤系统性疾病免疫球蛋白分解、免疫缺陷、免疫球蛋白丢失（肾病、严重

烧伤、淋巴管扩张、严重腹泻） SCID.severe combined immunodeficiency，重症联合免疫缺陷

治疗

免疫球蛋白替代疗法可控制大多数XLA 患儿的感染症状，全身状况可迅速改善。目前有静脉途径（IVIG）和皮下途径两种（SIG）两种，国内主要采用IVIG。IVIG 治疗XLA 的总原则是：早用比晚用效果好；较大剂量比小剂量好。如果IVIG治疗开始较晚，感染所致的器质性损害将是不可逆的。临床中常用剂量为400～600mg/kg，每3～4 周1 次。血清IgG 维持5g/L 以上，感染明显减少，但有研究表明，此浓度不能提供足够保护，部分患者可能需更高剂量的IgG 以控制感染，IVIG 用量应个体化。对于有明确感染的XLA 患者应积极应用抗生素，根据药敏结果及时调整抗生素的种类及疗程。但关于在XLA 患者中使用预防性抗生素相关问题，目前尚未达成普遍共识。

除IVIG 替代性治疗外，尚需各种支持疗法，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染，适当进行体育锻炼，保持良好心理状态，防治各种并发症等。对于明确诊断XLA 的患者，禁止口服脊髓灰质炎疫苗。

目前，人们认为异基因造血干细胞移植对 XLA 的风险大于益处，用于纠正自体造血干细胞的基因疗法仍在研究中，迄今尚未开始对人类的临床试验。

诊疗流程（图 120-1）

〔图：120-1 X 连锁无丙种球蛋白血症诊疗流程〕

参考文献

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