X 连锁淋巴增生症

概述

X 连锁淋巴增生症（X-linked lymphoproliferative disease，XLP），又称 X 连锁淋巴组织增生综合征，包括 XLP1 和 XLP2 两个亚型。XLP1 是由编码信号转导淋巴细胞活化分子（signaling lymphocyte activation molecule，SLAM）相关蛋白（SLAM-Associated Protein，SAP）的 SH2D1A 基因突变所导致的一种 X 连锁隐性遗传病，以 EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及 B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。

XLP2 即 X 连锁凋亡抑制因子（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）缺陷。因其主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为 X 连锁家族性噬血细胞综合征。所以，本文主要对 SH2D1A 基因突变导致的 XLP1 展开论述。

病因和流行病学

SH2D1A 基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致 SAP 蛋白表达减少甚至缺如，不能正常参与免疫细胞间的信号转导，而致 T/B 细胞相互作用异常、使 NK 细胞介导的细胞毒作用缺陷，最终导致 XLP1 的发生。SH2D1A 基因突变类型包括插入、缺失、错义及剪切突变等。值得注意的是，突变类型与临床表型的严重程度不相关。XIAP（又称 BIRC4）基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致 XIAP 蛋白表达减少甚至缺如。XIAP 蛋白是重要的凋亡抑制因子，但它的减少或缺乏导致 XLP2 发生的原因目前仍未知。

XLP1 多见于男童或男性，患病率为 1/1000 000～3/1000 000 男性。杂合突变携带的女性多无临床表现，因为 X 染色体的随机失活（莱昂化）通常保留下正常的那条 X 染色体。而当女性莱昂化不恰当地失活了正常的那条 X 染色体，或仅有一条 X 染色体（如特纳综合征）时，SH2D1A 杂合突变携带的女性亦可出现 XLP1 的临床表现。与 XLP1 类似，XLP2 亦多见于男性，患病率约为 1/5000 000 男性。

临床表现

XLP1最常见的临床表现是EB病毒感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及B细胞淋巴瘤。暴发性传染性单核细胞增多症（fulminant infectious mononucleosis，FIM）多由于机体对EB病毒产生不恰当的、过度的免疫应答所致，许多患者可出现急性重型肝炎和噬血细胞综合征，预后极差。异常免疫球蛋白血症及B细胞来源的淋巴瘤可发生于没有EB病毒感染的患者。异常免疫球蛋白血症通常表现为IgA及IgM水平升高，而IgG1和IgG3减少。淋巴瘤以非霍奇金B淋巴细胞瘤为主。其他临床表现包括淋巴细胞性脉管炎、再生障碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病等。某些患者临床表现轻微，仅有异常免疫球蛋白血症或轻度EB病毒感染，可能是由于发生了体细胞基因修复。

XLP2主要临床表现为噬血细胞综合征，以脾肿大多见，且不一定需要EBV感染诱发。部分患者可出现肠道炎症如克罗恩病或结肠炎，但很少发展为淋巴瘤。

辅助检查

1.实验室检查 血常规提示血红蛋白及血小板减少；免疫功能评估提示T细胞及B细胞数量正常或增加，记忆B细胞数量减少，NK细胞的数量正常，但是NK细胞活性减低；免疫球蛋白IgG减少，而IgM通常增加。因为XLP1多由EB病毒感染诱发，所以实验室检查可发现EBV IgM/IgA抗体阳性及病毒拷贝数增加。XLP2患者免疫功能评估示T细胞数量正常或增加，记忆B细胞数量正常或减少；免疫球蛋白IgG减少。

2.SAP或XIAP蛋白检测 利用流式细胞术/免疫印迹测定SAP蛋白，可发现患者的SAP蛋白较正常对照明显减少甚至缺如，极大地提示XLP1的诊断。流式细胞术也可发现XLP2患者的XIAP蛋白较正常对照明显减少甚至缺如。

3.影像学检查 B超可发现浅表淋巴结肿大、肝脾肿大；PET-CT可提示全身多处的淋巴结肿大。

4.病理学检查 骨髓穿刺可提示噬血细胞现象；淋巴结活检可提示淋巴瘤的存在。

5.基因检测 XLP1和XLP2确诊分别依赖于SH2D1A和XIAP（即BIRC4）

诊断

1.有症状患者的诊断 尽早诊断及进行造血干细胞移植，对 XLP 患者预后改善十分重要。下列情况提示 XLP 的诊断：

（1）危及生命的 EBV 感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症；

（2）由 EBV 或其他病毒（如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、水痘病毒等）导致的噬血细胞综合征，特别是发生在儿童或青少年时期；或不明原因的噬血细胞综合征；

（3）异常免疫球蛋白血症、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎症性肠病伴有原发病不能解释的临床症状时；

（4）家族史提示与母亲有血缘关系的男性亲戚有 XLP 相关临床表现。

疑诊患者应尽早进行基因测序及生物学父母验证。XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于 SH2D1A 和 XIAP（即 BIRC4）基因测序。在突变位点致病性不明确或测序时间过长时，利用流式细胞术检测 SAP 和 XIAP 蛋白，减少或缺如时支持诊断。对于女性患者，结合典型的临床表现以及 SH2D1A 或 XIAP（即 BIRC4）基因存在致病性杂合突变（纯合突变的情况极少），基本可诊断 XLP；条件允许时应尽量完善 SAP 和（或）XIAP 蛋白检测。

2.遗传咨询与产前诊断 患者或有家族史的女性，在生育后代前需要进行遗传咨询和产前诊断。

鉴别诊断

1.普通变异型免疫缺陷 这一类免疫缺陷病的特征性免疫学缺陷是 B 淋巴细胞不能分化为具有分泌免疫球蛋白能力的浆细胞。基因测序可能发现或不发现确切的责任基因突变。临床表型变异性很大，从反复鼻窦、中耳、呼吸系统感染，到变态反应性疾病，到自身免疫性疾病，到肿瘤性疾病均可发生。其与 XLP 的鉴别主要依靠基因测序。

2.家族性噬血细胞综合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，

FHL） 以生命早期出现的反复的、严重的噬血细胞综合征为特点，目前已发现6个亚型，分别为FHL-1至FHL-5和FAAP24缺陷。FHL-1的责任基因至今仍未被确定，而FHL-2至FHL-5则分别对应了PRFI、UNC13D、STX11及STXBP2基因及其相关编码的蛋白功能缺陷。其与XLP鉴别主要依靠基因测序。

3.自身免疫性淋巴细胞增生综合征 这是一类以免疫系统失调为特征的疾病，因淋巴细胞不能正常凋亡所致，以淋巴细胞增殖样表现如淋巴结肿大、肝脾肿大及淋巴瘤风险增加以及自身免疫性疾病的发生为主要临床表现。目前已发现5种亚型，分别对应TNFRSF6、FASLG、CASP10、CASP8以及FADD基因突变。其与XLP的鉴别主要依靠基因测序。

4.其他EBV易感的原发性免疫缺陷病 该类疾病与XLP一样，极易发生EBV感染，且在感染后极易发生噬血细胞综合征、淋巴瘤，如CD27、CD70、ITK及MAGT1缺陷等。其与XLP的鉴别主要依靠基因测序。

5.在除外上述多种遗传病后，患者则可能本身就是EBV感染所致的严重传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、淋巴瘤、炎症性肠病等。

治疗

造血干细胞移植是X连锁淋巴增生症首选的治疗方法。EB病毒感染活动期，应给予抗病毒治疗。免疫球蛋白替代治疗可预防感染，并减轻EB病毒感染的急性反应。IgG低下的患者，应间隔3～4周输注1次免疫球蛋白。发生炎症性肠病的患者应接受相应的免疫抑制治疗。已发生噬血细胞综合征、淋巴瘤的患者，应在造血干细胞移植前实施规范的化疗方案，以达到临床缓解。抗CD20单克隆抗体可抑制B淋巴细胞的过度增生及反应。在免疫球蛋白替代及抗CD20单克隆抗体抑制B淋巴细胞增殖的前提下，接受造血干细胞移植的患者长期生存率达70%以上。基因治疗目前尚处于实验阶段，可能是治愈X连锁淋巴增生症的极有前景的治疗方法。

诊疗流程

在2015年，美国过敏、哮喘和免疫协会（American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, AAAAI）与美国过敏、哮喘和免疫学院（American College

ofAllergy, Asthma & Immunology, ACAAI）联合发布的原发性免疫缺陷病诊疗

指南中，简略地介绍了 XLP 的诊疗建议。

目前国内外各学术组织尚未制定详细的 XLP 诊疗指南。笔者根据文献学习

及个人经验，将 XLP 的诊疗流程总结如图 121-1。

诊疗流程（图 121-1、图 121-2）

〔图：121-1 各类免疫失调性疾病（含 XLP）的鉴别诊断思路〕

〔图：121-2 X 连锁淋巴增生症（XLP）诊疗流程〕

参考文献

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