血栓性血小板减少性紫癜

概述

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是由于遗传性或获得性ADAMTS13缺乏，引起广泛微血管血栓形成，导致消耗性血小板减少、微血管病性溶血、心脑肾等重要脏器功能障碍的一种罕见的血栓性微血管病。

病因和流行病学

根据 ADAMTS13 缺乏机制不同，TTP 分为遗传性 TTP （cTTP，又称为 Upshaw-Schulman 综合征）和免疫性 TTP（iTTP）。cTTP 系 ADAMTS13 基因突变导致血浆 ADAMTS13 活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等诱发因素下发病。cTTP 呈常染色体隐性遗传，ADATMS13 基因突变类型多为纯合子型或双重杂合子型。iTTP 系因患者体内产生抗 ADAMTS13 自身抗体，抑制 ADAMTS13 活性（中和抗体）或与 ADAMTS13 结合形成抗原抗体复合物，加速 ADAMTS13 在体内的清除。iTTP 多无明确病因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。iTTP 是最常见的临床类型，占 TTP 总病例数的 95% 左右；cTTP 较为少见，仅占总病例数的 5%，但在儿童和孕妇患者中 cTTP 却占到 25%～50%。国外资料显示 TTP 年发病率（2～6）/100 万，女性：男性约为 2:1。发病年龄分布以 30～50 岁为高峰，但部分 cTTP 患者在新生儿期即可发病，女性 cTTP 患者常在妊娠早期出现疾病发作。

临床表现

多数 TTP 患者发病急骤、病情危重，少数患者发病隐匿、临床表现不典型。炎症、感染、妊娠等是常见的 TTP 诱发原因。

临床 TTP 典型表现：①出血，以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血；②微血管病性溶血性贫血（MAHA）多为轻、中度贫血，可伴黄疸；③神经精神症状，表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点；④肾脏损害，可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐轻度升高；⑤发热（体温＞37.5 ℃）。此外，还可有其他器官损伤的临床表现，如胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等症状。

临床上典型的 TTP“五联征”已相对少见，而以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”更为常见。由于部分 TTP 患者神经精神症状不显著，建议如发现微血管病性溶血性贫血和血小板减少时，就要高度警惕 TTP 可能，及时进行相关实验室检查和重要脏器功能评估。

辅助检查

1. 血常规及血涂片检查 不同程度贫血；外周血涂片可见破碎红细胞（＞1%），网织红细胞比例大多增高，可见晚幼红细胞；血小板计数显著降低，多低于 20×10⁹/L，且动态下降较显著。

2. 血生化检查 主要有血胆红素升高，以间接胆升高为主；血清乳酸脱氢酶（LDH）明显升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高，肌钙蛋白 T 水平升高者见于心肌受损者。

3. 血浆 ADAMTS13 活性及抑制物或 IgG 抗体测定 TTP 患者血浆 ADAMTS13 活性显著降低（＜10% 正常混合血浆活性）；iTTP 患者 ADAMTS13 活性显著降低且检出 ADAMTS13 抑制物或 IgG 抗体；cTTP 患者不存在 ADAMTS13 抑制物或 IgG 抗体，基因测序则有助于诊断。血浆 ADAMTS13 活性及抑制物或 IgG 抗体测定血样尽可能在血浆置换

前留取。

4.凝血检查 APTT、PT 及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。

5.溶血相关检查 红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，但在部分继发于免疫性疾病 的患者中可为阳性；血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降。

6.基因检测 对怀疑 cTTP 患者可进行 ADAMTS13 基因突变检测，有助于确立诊断及遗传咨询。

7.其他 包括 HBV、HCV、HIV 病毒血清学检查，甲状腺功能，抗核抗体谱，狼疮抗凝物，抗磷脂抗体以及脑部 CT/MRI 检查，脑电图等。

诊断

1.具备 TTP 临床表现 如出血、微血管病性溶血性贫血、神经精神症状等。

2.典型的血细胞变化和血生化改变 血小板计数显著降低、贫血，尤其是外周血涂片中红细胞碎片>1%；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。

3.血浆 ADAMTS13 活性显著降低（<10%正常混合血浆活性），iTTP 者常检出 ADAMTS13 抑制物或 IgG 抗体。

4.排除溶血尿毒症综合征（HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP 综合征、Evans 综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。

由于 TTP 患者临床表现存在明显个体差异，对疑似患者需进行危险度评估，推荐使用 PLASMIC 评分系统。积分 0～4 分为低危，TTP 预测效率 0～4%；积分 5 分为中危，预测效率 5%～24%；积分 6～7 分为高危，预测效率 62%～82%。对临床评估中度或高度疑似 TTP 患者应及时留取血样本送检 ADAMTS13 活性及抑制物或 IgG 抗体测定，不必等待检测结果即可开始相关治疗。如后续检测报告血浆 ADAMTS13 活性 <10%，即可诊断 TTP；血浆 ADAMTS13 活性 >20%者可基本排除 TTP；血浆 ADAMTS13 活性介于 10%～20%之间者并不能完全排除 TTP，需根据临床判断及随访。

鉴别诊断

1.溶血尿毒症综合征（HUS） 分为典型的 HUS 和补体介导的不典型 HUS（aHUS），前者主要由产志贺毒素的大肠埃希菌感染导致。后者与补体活化替代途径加速激活相关。患者具有溶血性贫血、血小板减少和肾功能损害 3 个基本特点。HUS 患者肾功能损害更严重，而神经系统症状较轻。患者血浆 ADAMTS13 活性正常或仅轻度降低。

2.弥散性血管内凝血（DIC） 多继发于严重感染、创伤、肿瘤或病理产科，DIC 主要病理过程为凝血酶和纤溶酶的异常激活，导致凝血功能的显著异常。临床上出血表现突出，除了出血小板减少外，APTT、PT 延长，纤维蛋白原显著降低、D-D 聚体或 FDP 明显增高。因此血凝常规异常有助于 DIC 诊断。

3.HELLP 综合征 是指以微血管病溶血性贫血、转氨酶升高和血小板计数降低为特征的综合征，多发生于妊娠中晚期妇女。患者血浆 ADAMTS13 活性正常或仅轻度降低。HELLP 症状和体征可在分娩后缓解。

4.子痫 是指子痫前期或妊娠期高血压患者新发全身性强直-阵挛性抽搐或昏迷，通常发生于妊娠晚期，分娩后缓解。75%的患者伴有血压增高，血液学改变较轻，血小板一般不低于 20×10⁹/L。患者血浆 ADAMTS13 活性正常或仅轻度降低。

5.Evans 综合征 具有自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少引起的临床表现。但患者外周血涂片无破碎红细胞，无神经系统异常等脏器损害特点。患者血浆 ADAMTS13 活性正常或仅轻度降低。患者抗人球蛋白试验阳性，而 TTP 患者一般抗人球蛋白试验阴性。

6.灾难性抗磷脂抗体综合征（CAPS） 是一种危及生命的罕见抗磷脂综合征，常累

治疗

1. 治疗原则 本病多急性发病，如不能及时治疗死亡率高。临床上在中度或高度怀疑本病时即应尽快开始相关治疗。iTTP 首选血浆置换治疗，并酌情联合使用肾上腺皮质激素等。cTTP 以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗方法。对高度疑似和确诊病例输注血小板应十分谨慎，血浆置换后如出现危及生命的严重出血时才考虑使用。

2. 治疗方法

（1）治疗性血浆置换：适用于确诊的 iTTP 治疗和临床中/高度怀疑 TTP 的初始紧急治疗。血浆置换采用新鲜（冰冻）血浆，血浆置换量推荐为 2000～3000ml/次，每日 1～2 次，直至症状缓解、血小板计数恢复正常连续 2 天后可逐渐延长血浆置换间隔直至停止。当肾功能衰竭时，可与血液透析联合应用。血浆置换通过清除血液中 ADAMTS13 抑制物或 IgG 抗体及其他致病因素、补充新的 ADAMTS13 而发挥作用。患者对血浆置换的治疗反应差异较大，对连续血浆置换治疗 5 次仍未取得临床反应的患者仍建议继续血浆置换治疗，同时还应积极寻找诱因（如感染等）并加以祛除。对确无条件血浆置换者，可暂输注新鲜（冰冻）血浆，剂量为每日 20～40ml/kg，注意液体量平衡。

（2）肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素可减轻炎症反应、保护器官功能、抑制自身抗体产生。主要适用于 iTTP 治疗。可选用甲基泼尼松龙（80～120mg/d）或地塞米松（15～20mg/d）静脉输注，病情缓解后可过渡至泼尼松[1～2mg/(kg·d)]，并减量至停用。肾上腺皮质激素使用要考虑到其对内分泌、心血管和神经精神方面的副作用，对原有高血压、糖尿病、老年及精神疾病者使用肾上腺皮质激素要特别关注药物的不良反应。

（3）利妥昔单抗：通过选择性耗竭 B 淋巴细胞，降低 ADAMTS13 抑制物或 IgG 抗体滴度，有效恢复血浆 ADAMTS13 活性。临床研究证实，iTTP 急性发作期使用利妥昔单抗可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期。利妥昔单抗推荐剂量为每周 375 mg/m²，连续应用 4 周。小剂量利妥昔单抗治疗（每周 100 mg，连用 4 周）效果在探索中。建议利妥昔单抗在血浆置换后开始用药，与下次血浆置换的间隔建议为 20～24 小时[6,7]。

（4）卡普赛珠单抗（Caplacizumab）：卡普赛珠单抗在 TTP 发病早期使用可以获得最大的益处。通过抑制血小板与血管性血友病因子（VWF）相互作用阻止新的微血栓形成而发挥作用，减少脏器损害。卡普赛珠单抗首次 10mg 静脉输注，次日起每日 10mg 皮下注射，停止血浆置换后仍需持续使用 30 天。

（5）大剂量静脉注射免疫球蛋白：治疗 iTTP 的效果不及血浆置换，仅适用于难治性 TTP 患者或多次复发的病例。

（6）其他免疫抑制剂：对利妥昔单抗无效或复发的 iTTP 患者可选用其他免疫抑制剂，如硼替佐米、环孢素 A 等。硼替佐米通过阻止 ADAMTS13 自身抗体产生发挥治疗作用，常用剂量每次 1.3mg/m²，皮下注射，每疗程使用四次（d1，d4，d8，d11），1～2 疗程。环孢素 A 常用剂量每日 3～5mg/kg 体重，并根据血浆环孢素 A 浓度调整使用剂量。

（7）乙酰半胱氨酸：为还原型谷胱甘肽的前体，可减少多肽链之间的二硫键连接降低 VWF 多聚化程度，减少组织氧化损伤。在血浆置换后使用有一定的辅助治疗作用。常用剂量每天 8g，缓慢静脉输注。

（8）预防性血浆输注：适用于 cTTP 患者的预防治疗，常用新鲜（冰冻）血浆每次 10ml-15ml/kg 体重，输注间隔根据患者血小板数变化情况而定，每 1～3 周一次。反复输注

需注意输血相关的疾病传播风险。

（9）重组人 ADAMTS13：尤其适合于 cTTP 患者的预防性治疗，Ⅲ期临床研究结果显示效果显著且安全性良好，患者血小板数保持正常并脱离血浆输注。开展的临床研究正在评估重组人 ADAMTS13 在 iTTP 患者治疗中的应用前景。

（10）抗血小板药：iTTP 患者病情稳定后可选用潘生丁或/和阿司匹林，对减少复发有一定作用。

（11）支持治疗：本病累及多个器官，需要及时动态评估各器官功能，给予相应的支持治疗，保护器官功能。

3. 治疗方案及调整

（1）对临床中度或高度疑似或确诊的 TTP（尤其是 iTTP）患者应立即开始治疗性血浆置换联合肾上腺皮质激素治疗，并可考虑联合卡普赛珠单抗治疗。根据待测定的 ADAMTS13 活性及抑制物或 IgG 抗体结果调整治疗：如测定的患者血浆 ADAMTS13 活性＜10% 正常水平且伴抑制物或 IgG 抗体阳性，符合 iTTP，则继续进行上述治疗并及时给予利妥昔单抗治疗；如抑制物阴性，考虑 cTTP，可停药激素、并改血浆置换为血浆输注；如患者血浆 ADAMTS13 活性＞20% 正常水平，则考虑其他诊断，改用其他相应治疗；当血浆 ADAMTS13 活性介于 10%～20% 正常水平之间，需根据临床判断是否继续或停止现行相关治疗。

（2）对复发的 iTTP 患者，除治疗性血浆置换联合皮质激素治疗外，如之前未用过利妥昔单抗或曾使用利妥昔单抗有效但 1 年后复发者，加用利妥昔单抗治疗。如用过利妥昔单抗，1 年内复发的可选择其他免疫抑制剂（如硼替佐米、环孢素 A）清除 ADAMTS13 抑制物，恢复 ADAMTS13 活性。

（3）对缓解期 iTTP 患者应定期进行血常规和 ADAMTS13 活性监测，警惕疾病复发。本病会对心、脑血管，以及脏器功能和精神状态造成慢性损害，缓解期 iTTP 患者也应做好相关评估和防治工作。

（4）对缓解期 cTTP 患者，建议采用血浆输注或密切观察的预防策略，根据患者病情、意愿及可能的不良反应决定治疗选择。对新生儿期发病、有器官损伤的 cTTP 患者推荐预防治疗。不建议使用血浆源性因子Ⅷ 浓缩物，重组 ADAMTS13 将是更为便捷高效的治疗方法。

（5）iTTP 女性妊娠时有较高的疾病复发风险，尤其是持续血浆 ADAMTS13 活性降低者常常是复发先兆，对母体和胎儿均存在不利影响。预防性治疗可能有助于减少母婴死亡率，如 iTTP 孕妇血浆 ADAMTS13 活性＜10% 可进行血浆置换，每周 1～2 次；如出现 TTP 临床表现需每日一次血浆置换；联合使用皮质激素治疗。孕期不建议使用抗 CD20 单抗。对上述治疗无效，或伴发其他病理产科情况如妊高征等时需提前终止妊娠。对 cTTP 的孕妇建议自妊娠开始即进行血浆输注，输注间隔随孕期而逐渐缩短，从每 2 周一次至隔日一次不等；如出现 TTP 临床表现需增加输注量或改为血浆置换；血浆输注治疗需维持至产后 3 周。重组 ADAMTS13 更适合 cTTP 孕妇的预防治疗。

诊疗流程（图 79-1）

〔图：79-1 TTP 的诊疗流程图〕

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