特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

概述

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症（normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH）。

病因和流行病学

国外数据显示，IHH 总体发病率为 1/100 000～10/100 000；女性较男性低。

目前已明确 20 余种基因突变可导致 IHH，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约 1/3 患者可找到突变基因。近年来，每年发现 1～2 种 IHH 新致病基因。虽有研究提示 FGFR1 突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2 突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1 和 FGFR1 突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。

临床表现

1.第二性征不发育和配子生成障碍　男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2.骨骺闭合延迟　上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。

3.嗅觉障碍　因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH 患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。

4.其他表现　面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨

辅助检查

1.一般检查 肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。

2.性激素 FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态 LH 水平：LH 在 0～0.7IU/L，提示 IHH；LH≥0.7 IU/L，提示青春发育延迟或部分性 IHH。

3.其他相关激素 GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（早上 8 点）/24h 尿游离皮质醇，FT4/TSH，AMH、inhibin B。

4.影像学检查 脑部 MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。

骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用 G-P 图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的 X 线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到 12 岁时，青春发育自然启动。IHH 患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄 2～3 年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到 12 岁时就会开始青春发育；如骨龄＞12 岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且 LH、FSH 和睾酮水平低下，可确诊 IHH 而非暂时性青春发育延迟。

5.戈那瑞林兴奋试验 静脉注射戈那瑞林 100μg，测定 0 和 60 分钟 LH 水平：在男性，LH₆₀ 分钟≥8 IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林 100μg，测定 0 和 60 分钟 LH 水平。对男性，LH₆₀ 分钟≥12 IU/L 提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH₆₀ 分钟≤4 IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断 IHH。LH₆₀ 分钟在 4～12 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH₆₀ 分钟≥18 IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH₆₀ 分钟≤6 IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断 IHH；LH₆₀ 分钟在 6～18 IU/L，提示性腺轴功能部分受损。

6.HCG 兴奋试验（可选） 用来评价睾丸间质细胞（Leydig 细胞）功能，主要有两种方法。单次肌内注射 HCG 2000～5000 IU，测定 0、24、48 和 72 小

时血睾酮水平。或肌内注射 HCG 2000 IU，每周 2 次，连续 2 周，测定第 0 天，

第 4 天，第 7 天，第 10 天和第 14 天睾酮水平。睾酮≥100 ng/dl 提示存在睾丸间

质细胞，睾酮≥300 ng/dl 提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎

重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗 3 个月，观察睾酮水

平变化。

7.嗅觉测试 若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合

征。

8.基因诊断 染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段

异常，检测是否存在微缺失及微重复以排除连续基因综合征。

诊断

男性骨龄＞12 岁或生物年龄＞14 岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾

酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH 和 LH）水平低或“正常”。女性到

14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH 和

LH）低或“正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此 IHH 的诊断需综合考虑年龄、

第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14 岁尚无青春发育的男性，

应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。

鉴别诊断

1.多种垂体前叶激素分泌障碍 除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存

在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查 PRL、GH-IGF-1 轴、

TSH-FT4 轴、ACTH-F 轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和

下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。

2.体质性青春发育延迟 又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在

14 岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到 14～18 岁，

甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。

体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄

达到 12 岁时，戈那瑞林兴奋试验中 LH60 分钟≥8 IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中

LH₆₀ₘᵢₙ≥12 IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。

3.营养状态对青春发育的影响 过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为 IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。

4.慢性系统性疾病对青春发育影响 哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延迟。

5.合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征 常见的有普拉德-威利综合征，表现为极度肥胖和 IHH；DAX-1 基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和 IHH；劳-穆-比综合征（Laurence-Moon-Biedl 综合征），表现为极度肥胖、糖尿病和 IHH；

治疗

1.对于男性患者，治疗方案主要有 3 种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

（1）睾酮替代治疗：睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸 40mg，一日 1~3 次，或十一酸睾酮注射剂 125mg，肌内注射，每个月 1 次。6 个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg，一日 2~3 次或十一酸睾酮注射剂，250mg，肌内注射，每个月 1 次。

（2）HCG/HMG 联合生精治疗：肌内注射 HCG 2000～3000 IU，每周 2 次，共 3 个月，期间调整 HCG 剂量，尽量使血睾酮维持在 300～500ng/dl；然后添加肌内注射 HMG 75～150 IU，每周 2～3 次，联合 HCG 进行生精治疗。为提高依从性，可把 HCG 和 HMG 混溶于生理盐水（或注射用水）中肌内注射，每周 2 次。间隔 2～3 个月随访 1 次，需监测血睾酮和β-HCG 水平、睾丸体积和精液常

规；70%～85%患者在联合用药 0.5～2 年内产生精子。

（3）脉冲式 GnRH 生精治疗：戈那瑞林 10μg/90min。带泵 3 天后，如血 LH ≥1 IU/L，提示初步治疗有效。如 LH 无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每个月随访 1 次，监测 FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可 3 个月随访 1 次，依据患者的具体情况调整药物剂量。治疗 3 个月后就可能有精子生成。

（4）对女性 IHH 患者的治疗：无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式 GnRH 治疗。

1）雌孕激素替代治疗：尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素（戊酸雌二醇 0.5～1mg，qd）6～12 个月；然后增加雌二醇剂量（戊酸雌二醇 2mg，qd）6～12 个月；如乳腺发育和子宫大小（B 超）接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇 2mg，qd ×11 天，戊酸雌二醇 2mg+醋酸环丙孕酮 1mg×10 天，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前 2 年，间隔 2～3 个月随访 1 次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应 6～12 个月随访 1 次。

2）促排卵治疗：脉冲式 GnRH 治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林 10μg/90min；间隔 2～3 个月随访 1 次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。另外，可以在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近 100%。

诊疗流程（图 53-1）

男性生理年龄≥14 岁，无第二性征发育，无变声，阴茎短小，小睾丸

女性生理年龄≥14 岁，无月经初潮，无乳房发育，外生殖器幼稚

染色体核型正常，

FSH 和 LH 正常或偏低，

睾酮和雌二醇降低

泌乳素、甲状腺激素、肾上腺激素、生长激素正常，

垂体 MR 正常，体重正常，

戈那瑞林兴奋试验，男的 LH60min<8 IU/L，女 LH60min< 6 IU/L；或者曲普瑞林兴奋试验，男的 LH60min< 4IU/L，女 LH60min< 6 IU/L

拟诊断 IHH → 基因筛查有助于明确诊断

睾酮替代

HCG/HMG 生精治疗

脉冲式 GnRH 生精治疗

雌孕激素替代治疗

HMG/HCG 促排卵治疗

脉冲式 GnRH 排卵治疗

〔图：53-1 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗流程〕

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