成人斯蒂尔病

概述

成人斯蒂尔病（adult-onset Still's disease，AOSD）是一种罕见的、病因不明的自身炎症性疾病，以发热、皮疹、关节肿痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大、外周血中性粒细胞增多、血清铁蛋白升高等为主要表现。AOSD是发热待查的主要病种之一，诊断需首先排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病，Yamaguchi标准是最常用的诊断标准。少数轻症者可单用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治疗，多数需激素联合改变病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）及靶向药物治疗。多数AOSD患者预后良好，少数可能出现严重并发症。

病因和流行病学

AOSD与全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA，曾被称为Still病）目前逐渐被视为同一种疾病，是典型的多基因全身性自身炎症性疾病，其主要发病机制是固有免疫系统的过度激活。与单基因自身炎症性疾病不同，AOSD的致病基因尚不明确。患者固有免疫系统紊乱的触发因素很可能是某些危险信号，如病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）。病毒及细菌感染是产生危险信号的常见原因。特定的危险信号与巨噬细胞和中性粒细胞的Toll样受体结合而激活特定炎症小体（如NLRP3炎症小体），导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）激活，生成活化的白介素（interleukin，IL）-1β。这是AOSD发病的中心环节，导致了其他促炎细胞因子如IL-6、IL-18、IL-8、IL-17、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等的过度生成。其他报警素（alarmin），如S100蛋白和糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE），也参与了炎症反应的放大。抗炎机制的缺陷也可能参与了发病，如调节性T细胞和NK细胞的缺乏、IL-10生成不足、脂质介质清除障碍、AGE可溶性受体（sRAGE）或其他缓解相关分子模式（RAMP）产生不足。

AOSD全球发病率约为（0.16～0.4）/10万，患病率（0.73～6.77）/10万。常为中青年发病，20～40岁发病率最高，约占70%，有两个发病高峰，15～25岁和36～46岁，但60岁以后起病者并不罕见，约占7%～10%。女性发病率可能稍高于男性。AOSD是临床上发热待查的主要病种之一，占不明原因发热患者的10%～20%。

临床表现

发热、关节症状、皮疹，常被称为AOSD的三联征。

发热是AOSD最常见的临床表现，存在于84.7%～100%的患者。典型的热型呈弛张热，通常傍晚或夜间体温开始上升，迅速达到或超过39℃，伴或不伴寒战，部分患者不经退热数小时后体温可自行降至正常，热退后活动自如，一般每日一次热峰，偶有两个热峰。每日发热持续时间大于1周以上。发热可以是AOSD早期唯一的临床症状，因此当遇到不明原因发热的患者时，要考虑到AOSD的可能。

关节痛或关节炎是本病第二常见症状，存在于40%～100%的患者，可为多关节或单关节炎，往往病初较轻，此后受累关节逐渐增多、程度逐渐加重。关节症状与发热有一定相关性，发热时加重、热退后减轻。可以累及任意关节，膝、腕、踝、肘、近端指间关节最常累及。部分患者可进展为对称性的多关节炎，和类风湿关节炎相似。关节液分析显示白细胞增多（＞2 000/mm³），中性粒细胞占40%～95%。如行滑膜活检，病理呈非特异

性滑膜炎。随着疾病的进展，约 1/3 的患者会出现关节破坏。双侧腕关节强直，而无掌指关节或近端指间关节的结构性损伤，高度提示 AOSD 的诊断。

皮疹是本病的另一个主要表现，约见于 51.8%～87.1% 的患者。典型的特征性皮疹为一过性不痛不痒的三文鱼色（橙红色）斑疹或斑丘疹，主要分布于躯干或肢体近端，偶可见于面部、手足掌。皮疹与发热相伴随，热起疹出，热退疹消。典型皮疹的病理提示非特异性炎症，真皮浅层及血管周围轻度多种炎细胞浸润，但无明确血管炎。AOSD 亦可见其他非典型性皮疹，如持续性的色素样丘疹、瘙痒性荨麻疹样皮疹伴皮肤划痕症、鞭笞样皮疹、皮肌炎样皮疹等。非典型皮疹的病理常可显示表皮浅层角质细胞角化不全、角化过度，偶有坏死。Koebner 现象（同形反应）常见。与典型皮疹相比，具有非典型皮疹的患者常有较高的铁蛋白水平，易合并严重并发症，对激素治疗效果不佳。

AOSD 患者其他常见的临床表现包括：肌痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大。AOSD 患者中 56.2%～83.9% 有肌痛主诉，往往与发热相关，肌力一般不受影响，多不伴有肌酶升高和肌电图改变。多数 AOSD 患者有咽痛，一般发生于疾病早期，可为前驱症状，有时存在于整个病程中，查体可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，无化脓性表现，咽拭子培养阴性。AOSD 患者常有肝脾淋巴结肿大。淋巴结肿大发生率 42.8%～56.3%，常为弥漫性对称性，淋巴结活检多为反应性增生或慢性非特异性炎症，偶可为坏死性淋巴结炎。脾大可出现于 83.7% 的患者中，肝大发生率 6.6%～71.0%，常合并脾大。患者常有肝酶异常，临床异质性大，从轻度升高到暴发性肝衰竭。多数患者的肝脏损伤经过治疗 2 个月内可完全恢复。值得注意的是，肝功能异常需与 NSAIDs 导致药物性损伤相鉴别。AOSD 的其他临床表现还有：浆膜炎（心包炎、胸膜炎、腹膜炎）、心肌炎、脑膜炎、间质性肺炎、肺动脉高压等。AOSD 患者肺部受累的发生率明显少于 sJIA 患者。

并发症方面，巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是 AOSD 最重要的严重并发症，可危及生命，发生率为 12%～15%。AOSD 其他并发症相对少见，包括血栓性微血管病、弥散性血管内凝血、暴发性肝衰竭、急性呼吸窘迫综合征等。

传统上，AOSD 的临床病程可分为单发型、多发型及慢性型。单发型，占患者总数的 19%～44%，指病程超过 2 个月但不到 1 年，为自限性，可达到无药物缓解。多发型，占 10%～41%，指经治疗病情缓解后数月（>2 个月）至数年疾病再次发作。慢性型，存在持续性的炎症，常导致慢性侵蚀性关节炎，早期研究中占 35%～67%，但随着靶向治疗的应用，已减少至占 22.7%。近年来，有学者提出根据患者发病时的主要临床表现将 AOSD 分为系统型和关节炎型，系统型以发热及全身症状为主要表现；关节炎型以关节炎为主要临床表现，全身性症状较轻，易进展为慢性侵蚀性关节炎。这种分型，对于治疗方案的选择和预后的判断，有一定指导意义。

辅助检查

AOSD 作为一种排除性诊断，目前尚无具有诊断特异性的检查，患者需要完善大量检查，一方面评估 AOSD 的病情活动程度及并发症的有无，一方面排除其他发热性疾病。

1. 常规实验室检查 血、尿、便常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、凝血功能、血清铁蛋白、炎症因子（包括可溶性 IL-2 受体等）、淋巴细胞亚群等。活动期 AOSD 患者外周血白细胞增多且中性粒细胞比例升高（>80%），中性粒细胞比例升高的诊断价值更高。血小板、ESR、CRP、纤维蛋白原、血清铁蛋白的升高，均与 AOSD 全身炎症的活动度密切相关。铁蛋白水平还与 MAS 风险升高相关。细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-18 可作为疾病活动度的生物标志物。转氨酶升高亦常见。

2. 排除其他发热性疾病

3.其他系统性疾病 炎性肌病、系统血管炎（特别是大血管炎）、反应性关节炎、自身炎症性疾病（如家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期综合征等）、嗜中性粒细胞性皮病、Kikuchi-Fujimoto 病、甲状腺功能亢进、药物热等。

治疗

1.非甾体抗炎药（NSAIDs） 由于80%以上患者不能单纯依靠NSAIDs 控制病情活动，且约20%的患者会出现不良事件，因此NSAIDs 仅作为诊断过程中使用激素之前过渡性、支持性治疗，目的是控制体温、缓解关节疼痛。用药期间应监测肝肾功能.

2.糖皮质激素 糖皮质激素是一线用药，起始剂量为泼尼松0.5～1 mg/（kg·d），常在数天内起效，2～4 周后，炎症标志物正常时，逐渐减量。对每日单次给药炎症控制不佳的患者，可考虑在总量不变前提下，分为每日2～3次给药，或改用地塞米松。合并严重并发症时，可考虑给予甲泼尼龙冲击治疗，500～1000mg/d，连续用药3天。应用糖皮质激素需警惕高血压、高血糖、高血脂、水钠潴留、感染、胃肠道出血、骨质疏松等不良反应.

3.改变病情抗风湿药（DMARDs） 既往建议对于病情活动度高的患者尽早使用DMARDs，甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）是首选药物，每周一次，每次7.5～15mg. 对于出现肝脏损害或继发MAS 的患者，环孢素A（cyclosporine A）：3～5mg/（kg·d）口服。其他免疫抑制剂，如来氟米特、他克莫司、环磷酰胺等也可酌情应用。使用DMARDs时，应监测药物相关的不良反应。鉴于靶向治疗证据逐渐积累，2023年意大利和荷兰的AOSD 治疗专家共识中均建议，全身症状较重的患者应尽早联合IL-1 或IL-6 抑制剂，仅在关节症状为主或轻症的患者中应用MTX.

4.靶向治疗 包括TNF 抑制剂、IL-6 抑制剂、IL-1 抑制剂、JAK 抑制剂.

（1）目前有三种IL-1 抑制剂：阿那白滞素(anakinra)，卡纳单抗（canakinumab）和利纳西普（rilonacept）。阿那白滞素在系统型患者中有很好的疗效，但药物半衰期短，需每日皮下注射100mg。卡纳单抗每8周给药1次，利纳西普每周给药1次，对于AOSD 也有良好效果.

（2）IL-6 抑制剂：主要是托珠单抗（tocilizumab）。托珠单抗用于难治性AOSD，可有效地控制发热、皮疹、关节肿痛等症状，既可用于系统型患者，亦可用于关节炎型患者。托珠单抗的使用中要警惕感染、血脂升高、白细胞减少、转氨酶升高等不良反应.

（3）TNF 抑制剂：主要有依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）。TNF 抑制剂更适于作为关节炎型患者的二线治疗。TNF 抑制剂的不良反应包括注射部位反应、感染（特别是结核感染）、过敏等.

（4）JAK 抑制剂：主要有托法替布（tofacitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）。小样本的病例报道显示JAK 抑制剂在难治性AOSD 患者中可能有较好的疗效，但有待更多的证据的支持。对于难治性MAS，有使用芦可替尼（ruxolitinib）的报道。JAK 抑制剂的不良反应包括感染、转氨酶升高、血脂升高、贫血、心血管事件等.

并发症监测

AOSD 最重要的并发症是MAS。当AOSD 患者出现持续高热、明显脾大、血二系或者三系下降、肝损加重、纤维蛋白原下降、铁蛋白极度升高时，要高度警惕MAS 的发生。诊断可依据2004年噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）的临床诊断标准、2016年MAS 分类标准或M评分、H评分，但应结合医生的临床判断，不能拘泥于严格满足标准。当AOSD 患者出现MAS 时，还有要除外继发感染所诱发，特别是病毒感染。MAS 的初始治疗，泼尼松通常增加到大于1 mg/（kg·d），往往需要激素冲击治疗，联合环孢素，可考虑应用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,

IVIG）。可参照 HLH-2004 治疗方案，给予地塞米松联合依托泊苷（VP-16）治疗。国际上已有应用 IFNγ抑制剂（依马利尤单抗，emapalumab）成功治疗难治性 MAS 的报道。

诊疗流程（图 4-1）

〔图：4-1 成人斯蒂尔病诊疗流程〕

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