肢端肥大症

概述

肢端肥大症（简称 肢大”）是由于生长激素（growth hormone，GH）分泌过多引起的慢性进行性内分泌疾病，GH 作用于肝脏产生胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），过量分泌的 GH 和 IGF-1 促进全身骨骼和软组织过度增生，导致患者出现典型的肢端肥大症面容，以及全身多器官多系统并发症，严重影响患者的健康和生活质量，肢端肥大症的诊断和治疗依赖多学科合作诊疗模式。

病因和流行病学

肢端肥大症是一种罕见病，研究报道肢端肥大症的患病率为（2.8～13.7）/10 万，发病率为（0.2～1.1）/10 万。2021 年一项来自意大利的系统综述和 Meta 分析指出，肢大患病率为 5.9/10 万，发病率为 0.38/10 万。95%以上的肢端肥大症是垂体生长激素（GH）腺瘤引起，还有极罕见的病因包括下丘脑肿瘤引起生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）分泌增加、胰腺或支气管类癌等神经内分泌肿瘤异位分泌 GHRH 或 GH。大多数垂体生长激素腺瘤为散发性。遗传性垂体生长激素腺瘤可仅表现为孤立性垂体腺瘤，包括家族性孤立性垂体腺瘤（AIP 基因突变）和 X 染色体连锁肢端肥大性巨人症（GPR101 基因重复），也可表现为遗传综合征的组分之一，这些遗传综合征包括多发性内分泌腺瘤病 1 型（MEN1 基因突变）和 4 型（CDKN1B 基因突变）、McCune-Albright 综合征（GNAS 基因突变）、Carney 复合征（PRKAR1A 基因突变）、副神经节瘤-嗜铬细胞瘤-垂体腺瘤综合征（SDHx 基因突变）等。

临床表现

肢端肥大症的临床表现包括 GH 和 IGF-1 过量分泌相关症状、其他垂体前叶功能减退、肿瘤压迫所致症状以及部分大腺瘤可出现垂体卒中。

1. 面容等体征改变 过量的 GH 和 IGF-1 促进皮肤、软组织和骨骼增生，导致眉弓和颧骨突出、鼻翼增宽、口唇肥厚、舌体肥大、下颌前突、下颌咬合不正、多汗、手足肥大、皮肤粗糙增厚等。

2. 糖脂代谢异常 过量 GH 分泌可导致胰岛素抵抗，病程较长者可出现胰岛素分泌不足，进而引起糖代谢异常，肢端肥大症患者糖尿病的患病率为 20%～56%；GH 可增加脂肪分解引起游离脂肪酸水平增高，导致高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低等血脂异常，13%～51%肢大患者出现血脂异常。

3. 心血管系统 心血管系统并发症是肢端肥大症患者的重要死因之一。肢大患者高血压患病率约为 30%～60%；左室肥厚发生率约为 70%～80%；60%的患者存在心脏舒张功能障碍，不足 3%患者进展为心肌收缩功能障碍；少数患者可发生心律失常，多见于结构性心肌病的患者中，部分患者可出现 QT 间期延长。

4. 呼吸系统 口咽部软组织增生增厚以及上、下颌骨生长导致患者出现睡眠呼吸暂停综合征，发生率约为 60%～80%。

5. 骨关节系统 关节软骨增生和骨赘形成从而导致关节间隙变窄引发关节痛，还可引起皮质骨和小梁骨破坏，增加椎体骨折风险，肢端肥大症患者椎体骨折患病率是正常人群的 3～8 倍。

6. 神经肌肉系统 骨、软骨和软组织增生，压迫正中神经引起腕管综合征，表现为双手麻木、疼痛、肌力下降等。

7. 肿瘤风险 肢大患者甲状腺结节的患病率可达 75%，部分患者为甲状腺癌；发生结

肠息肉及结肠癌的风险明显增加，肢大患者结肠息肉的患病率为 27%～55%，发生结肠癌的风险较正常人群增加 2～14 倍。

8.垂体前叶功能减退 女性患者可出现月经紊乱、闭经，男性患者出现性功能减退、勃起障碍；出现甲状腺功能减退症时可表现为淡漠、畏寒、便秘、浮肿，但早期阶段临床表现通常不特异；肾上腺皮质功能减退可引起乏力、纳差、恶心、呕吐等，感染等应激状态下可引发肾上腺危象。

9.肿瘤压迫症状 可引起头痛、视力下降、颞侧视野缺损；肿瘤侵犯海绵窦时可累及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对颅神经，出现眼球运动障碍、眼睑下垂、对光反射迟钝、复视等；肿瘤侵犯鞍底骨质可引起脑脊液鼻漏。

10.垂体卒中 肿瘤体积较大时可出现垂体卒中，发生率约为 2%～12%，表现为突发剧烈的头痛、视力下降、颅神经麻痹，严重者可出现意识障碍。

11.混合型垂体 GH 腺瘤 生长激素/促甲状腺激素（GH/TSH）混合型腺瘤患者可出现怕热、心悸、多汗、体重下降等甲亢相关高代谢症状；生长激素/泌乳素（GH/PRL）混合型腺瘤患者可出现自发或触发性泌乳，男性出现性功能减退、勃起功能障碍，女性表现为月经紊乱或闭经、不孕等。

辅助检查

1.GH 和 IGF-1 通过测定空腹或随机 GH、IGF-1 对疑诊肢大患者进行初步筛查，如空腹或随机 GH＜1μg/L 且 IGF-1 在同年龄同性别正常范围内可除外活动性肢大；由于 GH 测定受应激、低血糖等多种因素影响，单纯空腹或随机 GH 升高时并不能诊断肢大，须进一步行葡萄糖生长激素抑制试验。

2.葡萄糖生长激素抑制试验（oral glucose tolerance test-growth hormone，OGTT-GH） 口服 75g 无水葡萄糖粉，分别在服糖前和服糖后 30、60、90 和 120 分钟采血测定血糖及 GH。目前国内采用服糖后 GH 谷值≥1μg/L 作为诊断肢端肥大症的界值。

3.其他垂体前叶功能 包括垂体激素及相关靶腺激素测定，如促肾上腺皮质激素、血皮质醇、24 小时尿游离皮质醇、卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、睾酮、泌乳素、血清游离或总甲状腺素、游离或总三碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素。

4.影像学检查 首选鞍区磁共振成像评估垂体 GH 腺瘤的形态及其与周围结构的关系，垂体动态增强核磁、垂体高分辨核磁可提高垂体微腺瘤的检出率；如存在核磁检查禁忌可行鞍区增强 CT；如鞍区核磁未发现垂体腺瘤可行生长抑素标记的核素显像和胸腹盆增强 CT 以寻找异位分泌 GHRH 或 GH 的肿瘤。

5.视功能检查 推荐测定最佳矫正视力和视野，必要时选择光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、视觉诱发电位（visualevoked potential，VEP）等评估视神经纤维损伤程度和视路传导情况。

6.并发症评估 建议完善糖化血红蛋白、糖化白蛋白、空腹及餐后 2 小时血糖、尿微量白蛋白、血脂、血压等评估代谢相关并发症；完善心电图、心肌酶、心脏彩超评估心功能，如怀疑存在心肌病可完善心肌核磁；如患者存在睡眠打鼾，建议完善多导睡眠监测，必要时行血气和肺功能；完善血清骨代谢指标（钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素、25-OH 维生素 D、β-胶原降解产物、总 1 型胶原氨基酸延长肽）、24 小时尿钙、骨密度、骨关节影像学、高分辨外周定量 CT 等评估骨关节系统并发症；完善大便潜血、血清肿瘤标志物、甲状腺超声或穿刺活检、结肠镜筛查潜在肿瘤。

诊断和鉴别诊断

对于存在肢端肥大症典型体貌改变的患者，推荐测定血清 IGF-1 作为初步筛查。对于

肢大临床表现不典型的患者，如存在以下两种及两种以上症状，也应怀疑肢大并推荐测定 IGF-1，这些症状包括：新发糖尿病、多关节痛、新发或难以控制的高血压、心脏疾病（双室肥厚/舒张或收缩功能障碍）、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停、多汗、进行性的下颌咬合不良。如 IGF-1 水平高于同年龄同性别参考人群的正常参考范围上限，建议进一步行 OGTT-GH 抑制试验，如葡萄糖生长激素抑制试验中 GH 谷值≥1μg/L 可确诊肢端肥大症；如 GH＜1μg/L，仍需要密切观察，警惕疾病早期。

治疗

肢端肥大症的治疗目标包括：

1. GH 和 IGF-1 水平的生化缓解：（1）血清 GH 下降至空腹或随机 GH＜1.0μg/L，或 OGTT-GH 抑制试验中 GH 谷值＜1.0μg/L；（2）血清 IGF-1 下降至与年龄和性别匹配的正常范围。

2. 肿瘤消除或肿瘤体积缩小。

3. 肢端肥大症的临床表现特别是心血管、呼吸系统和代谢并发症得到改善。

手术治疗是肢端肥大症的一线治疗，可选择经鼻蝶入路传统显微镜手术和内镜手术，必要时选择开颅手术。影响手术缓解率的主要因素包括肿瘤大小、海绵窦侵犯情况、术前血清 GH 水平、外科医生的经验等，在经验丰富的医疗中心，垂体微腺瘤的缓解率约为 80%～90%，大腺瘤的缓解率约为 50%～75%。手术治疗也可用作预期无法完全切除的大腺瘤患者，可先进行减瘤手术降低肿瘤负荷，以提高后续药物治疗和放射治疗的疗效。手术的并发症主要包括腺垂体功能减退、暂时或永久性尿崩症、脑脊液鼻漏、颅神经损伤、视力下降、颅内感染等。

药物治疗主要用于术前因心血管或呼吸系统并发症无法耐受手术的患者，手术后未缓解的患者，肿瘤侵犯海绵窦预期无法完全切除的患者以及放疗后等待放疗起效的患者，主要包括生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligands，SRLs）、多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DAs）和生长激素受体拮抗剂（growth hormone receptor antagonist，GHRA）。①SRLs 是一线的治疗药物，约有 30%～55% 的患者长期使用 SRLs 后可达到生化缓解，约半数患者 SRLs 治疗后肿瘤体积可缩小＞20%。SRLs 的主要不良反应包括腹泻、腹胀、恶心等消化道症状，部分患者可出现胆囊结石，长期使用 SRLs 可能出现糖代谢异常。②DAs：包括溴隐亭和卡麦角林，DAs 通过与肿瘤细胞表面的多巴胺受体 D2 结合抑制 GH 合成和分泌，DAs 单药治疗可使 10%～35% 的 IGF-1 轻度升高的肢大患者达到生化缓解。DAs 的不良反应包括胃肠道症状、鼻塞、体位性低血压，大剂量使用 DAs 警惕腹膜后纤维化和心脏瓣膜病。③GHRA：培维索孟通过阻断 GH 与 GH 受体结合而发挥作用，可使超过半数肢大患者血清 IGF-1 恢复正常，相较于其他药物改善糖代谢的效果更显著，可用于合并糖尿病的患者，但目前并未在国内上市。

放射治疗由于起效慢，可能引起垂体功能减退，多用于手术后未缓解或无法耐受手术的患者，或药物治疗效果不佳的患者。现代精准放疗技术如三维适形放疗和调强放疗相较于传统放疗可减少对周围脑组织的损伤，尤其适用于不规则生长的、侵袭性腺瘤及邻近视交叉的垂体腺瘤。垂体功能减退是放疗最常见的并发症，放疗后 5 年内发生垂体功能减退的比例约为 25%～50%，其他并发症还包括放射野继发脑血管病、恶性肿瘤、视力下降、脑神经麻痹等。

治疗后随访

1. 手术后随访 术后第 1 日及出院前测定 GH 和 IGF-1 水平，同时评价垂体功能，如存在垂体功能减退给予靶腺激素替代治疗；术后 3 个月测定空腹或随机 GH 和 IGF-1 水平，

如 GH＜1.0μg/L 且 IGF-1 水平在同年龄同性别的参考范围内，可不行 OGTT-GH 抑制试验；如 GH 和 IGF-1 水平不匹配，需密切随访评估；同时评估腺垂体功能、垂体增强 MRI 及并发症；术后 6 个月选择性评估 GH 和 IGF-1 水平、垂体 MRI；术后每年复查空腹或随机 GH、IGF-1，必要时行 OGTT-GH 抑制试验、垂体 MRI、评估并发症及视力视野。

2. 药物治疗中随访 需密切观察肢大相关临床症状是否改善以及有无药物相关不良反应，测定空腹 GH 和 IGF-1 评估临床症状控制和生化缓解情况，必要时停药 1 个月后行 OGTT-GH 抑制试验评估疾病是否缓解，垂体 MRI 和并发症评估同术后患者。

3. 放疗后随访 接受放疗的患者应按照手术后随访规范进行评估，等待放疗起效的过渡期可考虑药物治疗，有助于改善肢大相关症状。随访中需密切关注放疗的远期不良反应，尤其是垂体功能减退，并及时给予靶腺激素替代治疗。

诊疗流程（图 3-1）

〔图：3-1 肢端肥大症诊疗流程〕

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