血小板无力症

概述

血小板无力症（glanzmann thrombasthenia，GT）于1918年由Glanzmann首次报道，故又称为Glanzmann病，是一种常染色体隐性遗传的血小板功能障碍性疾病，由血小板整合素αⅡb β3缺陷和/或缺乏引起。临床表现为终生出血倾向，常累及皮肤和黏膜，易与其他出血性疾病混淆。

病因和流行病学

GT是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因涉及染色体17q21，特别是编码GPⅡb和GPⅢa的ITGA2B或ITGB3基因。整合素αⅡb β3（以前称为GPⅡb-Ⅲa）在正常细胞只分布于血小板和巨核细胞表面，尤其血小板表面非常丰富，是血小板膜的主要受体。整合素αⅡb β3作为黏附蛋白受体整联蛋白超家族成员，与体外连接蛋白受体（VnR）共同构成细胞黏附蛋白亚家族，是血小板表面最主要的抗原及功能蛋白，可与肾上腺素、二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶、纤维蛋白原（Fg）等黏附分子结合，介导血小板聚集，且当血小板活化时，αⅡb β3构象发生改变纤维蛋白原受体位点暴露，允许纤维蛋白原结合，血小板聚集并发挥止血作用。当缺乏功能正常纤维蛋白原受体或者纤维蛋白原受体不足时，可自发出血或因外伤而出血。此外，GT患者的血小板在生成凝血酶方面也存在不足，而凝血酶是将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的主要成分。

ITGA2B或ITGB3基因中任一基因的突变都可能导致GT，目前已有数百种突变报道，其中ITGA3B突变更为常见。各种基因改变可导致整合素αⅡb β3的功能和表达不同程度的减低，根据减少的程度可分为三型：Ⅰ型GT最为常见，约占GT病例的62%～78%，整合素αⅡb β3在血小板膜上的表达量少于野生型的5%；Ⅱ型GT约占12%～16%，整合素αⅡbβ3的表达维持在正常的5%～25%；Ⅲ型为“变异”GT表型，占8%～22%，其整合素αⅡbβ3在血小板膜上的数量充足(参考水平的25%～100%)，但存在功能障碍。

GT在普通人群中的发病率约为1/100万，但近亲结婚人群中，发病率增加到1/20万或更高。因部分患者可能由于症状轻微从未被确诊为GT，因此实际发病率可能高于报道数据。GT在任何年龄均可见，常见于儿童和年轻人，平均诊断年龄为1岁，15%的GT患者在14岁以后获得诊断。

临床表现

GT的典型临床表现为出血，最常见的是紫癜、鼻出血(60%～80%)、牙龈出血(20%～60%)、月经过多(60%～90%)。10%～20%表现为胃肠道出血，1%～2%可出现颅内出血。皮肤黏膜出血可为自发或是在轻微创伤后。鼻出血是严重出血的最常见原因，在儿童期最为突出，随着年龄的增长因间隔动脉丛脆性降低，挖鼻习惯可控，其出血风险可降低。月经过多在GT女性中非常普遍，因无排卵周期中雌激素对增殖性子宫内膜的影响延长，月经初潮时发生严重出血的风险更高，而妊娠期出血并发症并不常见。然而，分娩时和产后产科出血的风险很高。血尿、自发性关节病及器官出血在一些GT病例中有报道，但极为罕见。GT患者往往自幼发病，极少数情况下出血在成年后发生。一般来说，出血的严重程度(除月经过多和妊娠相关出血)随着年龄的增长而降低。

辅助检查

1.全血细胞计数(complete blood count, CBC) 外周血检查血小板计数正常、体积大小正常。如果患者有严重和/或慢性出血导致继发性缺铁性贫血，可表现为血红蛋白低、体积小的红细胞增多和红细胞分布宽度增加。如CBC 的其他指标异常，提示其他疾病可能。

2.血涂片 血小板数量、大小正常，散在分布、不聚集成堆。

3.凝血筛查试验 常规凝血筛查通常无异常发现，除非患者存在严重急性出血后的继发凝血功能障碍。

4.血小板功能筛查试验 血小板功能分析仪(PFA)-100 可测定高剪切条件下的血小板功能。GT 患者闭合时间延长(约 300 秒)。虽然异常的 PFA-100 结果对 GT 诊断的灵敏度 100%，但特异度低。它不能将 GT 与严重血管性血友病或低纤维蛋白原血症等进行区分。

5.血小板聚集功能检测 以血小板聚集为基础进行检测的方法，包括如光学比浊法 (light transmission aggregometry, LTA) 、全血电阻抗法、快速血小板功能分析仪 (VerifyNow)、Platelet-Works、血栓弹力图等。LTA 是 GT 临床诊断的金标准。所有生理性激动剂 (ADP、胶原蛋白、凝血酶或肾上腺素) 的聚集减少或不聚集(<10%)，而瑞斯托霉素的凝聚反应正常(由 GPIb-IX-V 介导)，是 GT 患者的典型血小板聚集模式。

6.流式细胞术检测血小板糖蛋白的表达 通过采用血小板膜表面抗体 CD41 (αⅡb) 和 CD61 (β3) 测定可定量评估血小板表面膜糖蛋白表达缺陷，但不能识别出由整合素 αⅡbβ3 定性缺陷而非定量缺陷引起的Ⅲ型(功能性)GT。

7.血块回缩试验 为 GT 二级检测试验，GT 患者出血时间延长，血块回缩大多不良。

8.基因诊断 分子遗传学检测用于其他实验室检查后仍未确诊的病例，GT 患者可发现 ITGA2B 或 ITGB3 的基因突变，并且能诊断携带者，对遗传咨询也非常重要。

诊断

GT 诊断需综合临床表现和实验室检测结果进行分析确诊。临床表现：①常染色体隐性遗传；②自幼有出血症状：表现为中度或重度皮肤黏膜出血，女性可有月经过多，外伤后出血不止。实验室诊断标准如下：①血小板计数正常，血涂片上血小板散在分布，不聚集成堆。②PT、APTT 及 Fg 等凝血试验正常；③出血时间明显延长、血块收缩不良或正常；④血小板对 ADP、凝血酶、肾上腺素、胶原、花生四烯酸等生理性诱聚剂反应降低或无反应，而对瑞斯托霉素的凝聚反应正常或接近正常；⑤ITGA2B 或 ITGB3 的基因突变可进一步明确诊断。

采集家族史并绘制谱系图，可以提供关键信息，帮助确定家族出血性疾病是否存在，这种疾病跨越多代，具有特定的遗传模式。

鉴别诊断

本病应与其他血小板计数和形态正常的血小板功能缺陷型疾病相鉴别，常见的需要与 GT 鉴别诊断的疾病包括：

1.白细胞黏附缺陷Ⅲ型 白细胞黏附缺陷Ⅲ型(LAD-Ⅲ)是一种常染色体隐性遗传病，由 kindlin 3 基因 fermt3 的致病变异引起，表现为血小板、白细胞和内皮细胞中“由内而外”整合素激活缺陷，导致出血、感染和伤口愈合受损。由于影响血小板的功能性整合素缺陷，这些患者的血小板聚集模式与 GT 患者相同，与Ⅲ型(变型)GT 相似，但流式细胞术检测血小板糖蛋白表达正常。相关的中性粒细胞功能障碍导致 LAD-Ⅲ患者频繁的细菌感染和伤口愈合受损有助与 GT 患者鉴别。

2.RASGRP2 相关的血小板功能障碍 RASGRP2 编码钙和二酰基甘油调节的鸟嘌呤交换因子 I(CalDAG-GEFI)，也参与整合素的“由内向外”信号传导，影响血小板黏附、聚集。该基因致病变异可导致常染色体隐性遗传的非综合征性血小板功能障碍，其特征是中、重

度出血，血小板对 ADP 和肾上腺素诱导的聚集反应降低，部分患者血小板对花生四烯酸、胶原和凝血酶诱导的聚集反应降低。

3.Bernard-Soulier 综合征 Bernard-Soulier 综合征(BSS)是一种由 GP1BA、GP1BB 和 GP9 致病变异引起的常染色体隐性遗传病。临床表现与 GT 非常相似。然而，由于血小板明显减少，巨型血小板，血小板 LTA 与所有激动剂的正常聚集，而对瑞斯托霉素则不发生聚集，以及血小板膜糖蛋白评估(如流式细胞术)显示 CD42a (GPIX)和 CD42b (GPIb-α) 减少/缺失，BSS 相对容易区分。

4.获得性 GT 获得性 GT 通常由特异性抗 GP Ib/Ⅲa(或附近表位)的抗体引起，该抗体阻断受体与纤维蛋白原和血管性血友病因子的相互作用。在血小板计数正常的情况下，它表现为晚发性、严重的黏膜皮肤出血，通常继发于自身免疫性疾病（如 Evans 综合征）、浆细胞疾病（如多发性骨髓瘤）和淋巴增殖性疾病（如霍奇金淋巴瘤）等。药物（特别是阻断 GP Ib/Ⅲa 的抗血栓药物，如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班等）也可导致。患者无自幼出血表现，且有伴随的全身性疾病，临床医师应考虑此诊断。

5.遗传性凝血因子缺乏症 如血友病 A 或 B，与血小板无力症有某些相似出血临床表现。但患者常有自发性出血，多数发生关节和肌肉出血，甚至引起关节畸形；出血严重程度与凝血因子Ⅷ 或Ⅸ活性水平相关。这些均与血小板无力症不同。

治疗

1.一般原则 患者教育应侧重于口腔卫生管理，避免高风险运动和施加压力导致鼻出血。在严重和轻微的病例中，医生都必须告知患者和家属可能增加出血相关风险的情况。由于鼻出血和牙龈出血是 GT 病人常见的出血问题，有关实际措施的建议很重要，例如适当的止血技术、定期牙科检查和保持良好的口腔卫生。建议患者避免服用可能增加出血风险的药物，不仅是非甾体抗炎药和阿司匹林，还包括抗生素、抗组胺药和精神活性药物等，必要时需在专业医生指导下使用。

2.抗纤溶治疗 如氨甲环酸，是最广泛使用的治疗出血发作的药物。除可口服使用外，还可静脉注射或使用抗纤溶药物浸透的纱布或凝胶局部给药，对皮肤黏膜出血，如牙科手术后出血、鼻出血和月经过多均可有效止血。单用或在适当情况下与其他措施，如鼻腔填塞、压缩海绵或激素治疗一起使用，已被证明是安全有效的。

3.去氨加压素(DDAVP) 与抗纤溶药物不同，DDAVP 在血小板 GP 缺陷中作用不大。理论上，急性反应物凝血因子Ⅷ 和 VWF 的增加以及血小板黏附性的增加可能是有利的，但目前没有证据表明 DDAVP 在 GT 中完全有效。

4.血小板输注 当抗纤溶药物和局部措施无效时，血小板输注是接受大手术或严重出血或其他出血发作的一线治疗。需要强调的是由于 GT 型患者自身缺乏 αⅠb 和 β3 抗原的表达，因此对 αⅠb 和 β3 产生同种异体免疫的风险特别高。血小板输注最好是去除白细胞和人类白细胞抗原(HLA)匹配。患有 GT 的育龄妇女最好避免输血小板，因一旦产生了 GP Ib/Ⅸ 或 GP Ib/Ⅲa 抗体，这些抗体可能在怀孕期间通过胎盘转移，导致胎儿或新生儿明显的血小板减少和出血。对于已经产生抗体并在严重出血情况下需要输血小板的患者，应同时给予大剂量的血小板和重组人活化因子Ⅶ (rFⅦa)。

5.rFⅦa 是一种昂贵但对中重度出血的 GT 患者有效的治疗方法。在欧洲，欧洲药品管理局(EMA)批准的是由于血小板抗体或血小板难治性出血而不能接受血小板输注治疗的 GT 患者。推荐剂量为 90 μg/kg，给药 2～2.5 小时注射至少 3 次。治疗严重出血的最大成功剂量为大于 80 μg/kg，间隔时间小于 2.5 小时，至少 3 次，直到出血停止。为减少复发，对于严重出血，应考虑在初始治疗后给予 1～3 次 rFⅦa 维持剂量。

6.干细胞移植 同种异体骨髓移植是治疗GT的一种选择。复发性大出血和血小板抗体出现的患者可考虑。

7.基因治疗 GT的基因治疗正在研究中。通过先确定GPⅡb/Ⅲa基因缺陷再选择性进行基因修复是目前公认的可能根治GT的方法，也是目前国际上GPⅠIb/Ⅲa复合物研究的热点领域之一。基因治疗可在一定程度上纠正基因缺陷，甚至达到根治目的。

诊疗流程（图37-1）

〔图：37-1 血小板无力症诊疗流程〕

*如果仍然高度怀疑血小板缺陷，则考虑继续进行比浊法血小板聚集试验检测。

†可进行血块回缩试验(如果有的话)和比浊法血小板聚集试验检测或ITGA2B和ITGB3基因检测诊断GT3型。

‡基因检测以确定ITGA2B或ITGB3突变。

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