高林综合征

概述

高林（Gorlin）综合征又称痣样基底细胞癌综合征(nevoid basal cell carcinoma syndrome, NBCCS；MIM #109400)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，影响人体的多个系统。由人类同源 patched 基因(PTCH1)的生殖细胞系致病性变异所致。此病首次报道于 1894 年，Gorlin 和 Goltz 于 1960 年更明确地界定了 NBCCS 的临床表现，也称 Gorlin-Goltz 综合征。患者早年就有多种发育异常、多发性基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)及颌骨牙源性角化囊肿(odontogenic keratocyst, OKC)，且儿童早期发生髓母细胞瘤的风险增加。

流行病学

NBCCS 是一种罕见病，不同种族发病率不同，估计患病率为 1/31 000～1/256 000，但可能未识别出临床表现较轻的患者，其真实患病率可能更高。不同人群的主要临床表现发生率也不同，例如，北欧患者中，早发型 BCC、颌骨角化囊肿和阳性家族史的发生率分别为 71%、70%和 86%，而东亚患者的相应发生率分别为 31%、90%和 43%。

病因及发病机制

NBCCS 为常染色体显性遗传，有较高的外显率(约 97%)。NBCCS 病例大多由 PTCH1 基因致病性变异所致，约占 70%；偶尔由融合抑制蛋白(suppressor of fused, SUFU)基因和 PTCH2 基因变异所致；但部分病例找不到致病性变异（25%～30%）。

PTCH1 基因变异：大多数情况下，NBCCS 由染色体 9q22.3 上 PTCH1 基因的生殖细胞系失活变异所致。PTCH1 基因编码转膜糖蛋白，是 hedgehog (HH) 信号通路肿瘤抑制因子，不仅在胚胎发育中起重要作用，而且参与细胞的增殖和分化。其功能丧失性变异导致 PTCH 蛋白翻译提前终止。PTCH 蛋白是 HH 蛋白受体，而 HH 蛋白属于音猬因子(sonic hedgehog, SHH)信号通路。HH 与其受体结合后激活 SHH 信号传递，该受体为 PTCH 与另一种蛋白 Smoothened(SMO，一种穿膜蛋白)形成的复合体。PTCH 充当 SMO 的调节分子，PTCH 诱导的 SMO 抑制作用可限制 SHH 信号效应。NBCCS 患者中 PTCH1 突变失活后 SMO 的抑制被解除，结果导致 SHH 信号过表达，与 BCC 和其他肿瘤的发生相关。

临床表现

本病包括 100 多种症状和体征，主要表现包括：①早期多发性 BCC；②颌骨牙源性角化囊肿；③掌跖点状凹陷；④大脑镰薄层样钙化；⑤家族史(NBCCS 一级亲属)。次要表现包括：①颅面畸形(大头畸形、额部隆起、眶距过宽)；②椎骨/肋骨畸形，如肋骨分叉/外翻/多余或者椎骨分叉；③唇裂/腭裂；④多指/趾畸形；⑤儿童期髓母细胞瘤；⑥心脏纤维瘤或卵巢纤维瘤，常为双侧；⑦淋巴肠系膜囊肿或胸膜囊肿；⑧眼部异常(缺损、白内障和青光眼)。虽然髓母细胞瘤(典型的促纤维增生亚型)往往发生较早，但 NBCCS 的许多经典特征(即 BCC、掌跖点状凹陷、大脑镰钙化)可能直到青春期晚期或成年早期才被发现.

主要特征性临床表现

1. 基底细胞癌 (BCC)　患有 Gorlin 综合征的人在一生中患多发性 BCC 的风险更高。这些皮肤癌通常在较早的年龄出现，通常在青春期或成年早期。

2. 颌囊肿和骨骼异常　患有 Gorlin 综合征的人可能在下颌骨中形成囊肿，这可能导致牙齿问题和面部畸形。此外，他们可能出现各种骨骼异常，如融合或额外的肋骨、脊柱弯曲（脊柱侧弯）或其他骨骼异常。

3. 掌纹和足纹凹陷 手掌和脚底可能出现凹陷或凹痕。这些凹陷小而且通常多个。

4. 牙源性角化囊肿 牙源性角化囊肿是在颌骨中形成的囊肿，可能导致牙齿问题，包括牙齿阳生和颌骨肿胀。

5. 其他皮肤异常 除了基底细胞癌外，患有 Gorlin 综合征的人可能还有其他皮肤异常，包括良性囊肿、皮肤瘢痕和色素斑块。

6. 其他癌症的风险增加 Gorlin 综合征与其他癌症的风险增加相关，例如髓母细胞瘤（一种脑肿瘤）和卵巢纤维瘤。

辅助检查

疑似 NBCCS 患者需要完成下列检查，以确诊并评估疾病范围，但 NBCCS 患者容易受到 X 线照射的影响，应尽量减少影像学检查次数，尤其儿童。

1. 颅骨 X 线摄片或 CT 显示大脑镰钙化、蝶鞍完全或部分桥连或鼻根增宽。对于有 NBCCS 家族史的婴儿，采用 X 线摄影筛查大脑镰钙化、肋骨畸形或钙化的卵巢纤维瘤可实现早期诊断。

2. 推荐通过全颌曲面断层片来识别 OKC；MRI 能更好地显示囊肿的内部组成和结构。

3. 用胸片证实肋骨异常（如分叉肋）。

4. 手和足 X 线片显示 30% 的手部和 17% 的足部存在火焰形透亮区（溶骨性病变）。

5. 针对疑似 BCC 的病变进行皮肤活检。其组织病理学特征包括：真皮层内非典型基底样细胞构成结节和/或条索，表现为细胞核栅栏状排列、细胞凋亡和散在的有丝分裂象。肿瘤小叶与周围基质间可见收缩间隙形成，其间可能有黏液沉积。真皮通常存在日光性弹性组织变性。

6. 分子遗传学检查 对于满足临床诊断标准的患者，若检出 PTCH1 基因致病性杂合变异，则确诊 NBCCS。分子学检测方法包括单基因检测、多基因检测和二代测序。如果临床高度怀疑，但未发现 PTCH1 和 SUFU 基因致病性变异，可从至少两个 BCC 中分离 DNA，通过二代测序对 PTCH1 和 SMO 进行基因检测，以评估合子后嵌合。

诊断

NBCCS 的诊断标准如下，满足以下一项标准者可以确定诊断：①符合 1 项主要标准和遗传学检查；②符合 2 项主要标准；③符合 1 项主要标准+2 项次要标准。

主要标准包括：①多个 BCC 或 20 岁前出现 1 个 BCC；②20 岁前经组织学证实颌骨 OKC；③手掌或足底点状凹陷 ≥ 个；④20 岁前出现大脑镰薄层样钙化或有明确的钙化证据；⑤儿童期髓母细胞瘤；⑥一级亲属有 NBCCS。

次要标准包括：①肋骨异常，即分叉、融合或明显外翻；②大头畸形；③唇裂或腭裂；④其他特定骨骼异常，即椎骨畸形、脊柱侧后凸、第四掌/跖骨短小、轴后多指/趾畸形；⑤肠系淋巴膜囊肿；⑥卵巢或心脏纤维瘤；⑦眼部异常，即斜视、眶距过宽、先天性白内障、青光眼、眼组织缺损。

鉴别诊断

NBCCS 的鉴别诊断包括一系列与 NBCCS 有部分共同临床特征的综合征：

1. Sotos 综合征 1 型（又称 5q35 缺失综合征；MIM #117550）是一种过度生长综合征，其特征是大头畸形、特征性面容（包括前额隆起和眶距过宽），以及骨骼、脑部和心脏畸形。

2. Bazex-Dupré-Christol 综合征，又称 Bazex 综合征或毛囊性皮肤萎缩与 BCC，是一种 X 连锁显性疾病，以先天性少毛症、毛囊性皮肤萎缩、粟丘疹和多发性 BCC 为特征。

3. Rombo 综合征是一种遗传综合征，其特征是面部毛囊性萎缩、虫蚀状皮肤萎缩、多

治疗

NBCCS 患者需要多学科处理。重要处理问题包括：监测是否发生癌症和 NBCCS 相关并发症，以及针对肿瘤和 OKC 的特定治疗。

监测——NBCCS 患者有早发良性和恶性肿瘤及其他综合征相关并发症的风险。关于 NBCCS 患者的监测，现已依据最佳证据做出了以下推荐。

1. 对于 PTCH1 基因变异者（发生髓母细胞瘤的风险较低） （1）诊断时筛查一般生长发育情况； （2）10 岁前每年定期到皮肤科接受全身检查，首次诊断出 BCC 后增加检查频率（每 3～6 个月 1 次）； （3）从 8 岁开始进行牙科检查，并通过口腔全景 X 光片或 MRI 筛查 OKC，若无异常则之后每 2 年 1 次，首次发现 OKC 后则每年 1 次。 （3）诊断时进行基线心脏超声检查，并在有指征时复查； （4）从 8 岁开始进行基线眼科检查，包括测量眼压，并在有指征时复查； （5）除非有令人担忧的神经系统检查结果、头围改变或者其他异常体征或症状，否则不用脑部 MRI 筛查髓母细胞瘤。

2. 对于 SUFU 基因变异者（发生髓母细胞瘤的风险较高） （1）与 PTCH1 基因突变携带者基本一样，但不进行颌部 X 线摄影，因为尚无 OKC 的报道；（2）行基线脑部 MRI 筛查髓母细胞瘤，每 4 个月 1 次直至 3 岁，此后每 6 个月 1 次直至 5 岁。

3. 基底细胞癌的治疗 由于存在多个病变，NBCCS 患者的 BCC 治疗可能极其困难。没有针对 NBCCS 患者多发性病变的循证治疗方法，其治疗选择与散发性 BCC 患者相同。

（1）对于数量有限或快速生长的病变，手术切除是一线治疗。对于局部侵袭性肿瘤或高危区域的肿瘤，Mohs 显微描记手术优于常规切除术。

（2）多次外科切除术常常给 NBCCS 患者带来不适、疼痛和外形损毁，因此对于有多个较小结节型肿瘤或浅表肿瘤的患者，可选择其他的手术和非手术方法，包括刮除术和电干燥术（curettage and electrodesiccation, C&E）、激光治疗、局部治疗和光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）。C&E 最适合躯干或四肢的低危浅表或结节型 BCC，但不推荐用于临床和组织学特征提示肿瘤复发风险增高的 BCC。二氧化碳激光治疗可用于肿瘤位于低危区域的部分患者，研究发现该治疗联合显微镜下切除术有效。浅表病变可给予 5% 外用氟尿嘧啶或 5% 咪喹莫特乳膏。一些报道显示，一周 3 日涂 5% 咪喹莫特乳膏对受累患者的浅表性 BCC 有效；而咪喹莫特对结节型 BCC 的效果欠佳。在 NBCCS 患者中使用 PDT 的经验越来越丰富，与散发性 BCC 一样，PDT 似乎对浅表病变最有效，1 次治疗可处理多个相邻 BCC，这是 PDT 的优势之一。放疗不推荐用于治疗 NBCCS 患者的 BCC，因为这些患者对电离辐射敏感，且放疗可能诱发新的 BCC。

（3）局部晚期和转移性 BCC 维莫德吉和索尼德吉是口服小分子 SMO 抑制剂，可阻断 SHH 通路的激活，这种新疗法可用于存在晚期病变或不再适合局部治疗的患者。

4. 牙源性角化囊肿治疗

（1）手术治疗：首选由经验丰富的口腔颌面外科医生或耳鼻喉科医生进行广泛手术切除和刮除术，并拔掉有关牙齿。

（2）维莫德吉治疗：本药是一种 HH 通路的口服抑制剂，已获批用于治疗晚期 BCC。报道显示，部分 NBCCS 患者接受维莫德吉治疗后 OKC 体积减小或消退。

5. 维生素 D 缺乏症 对于采取严格防晒措施的 NBCCS 患者，维生素 D 缺乏风险增加，可能需要予以补充。

发性粟丘疹、少毛症、外周血管扩张伴发绀、毛发上皮瘤并易患 BCC。

4. Brooke-Spiegler 综合征是一种罕见的常染色体显性疾病，其特征是多发性良性皮肤附属器（汗腺腺瘤、圆柱瘤和毛发上皮瘤）。组织病理学检查有助于区分这些肿瘤与 NBCCS 中的痣样皮肤 BCC。

遗传咨询

1. 建议将 NBCCS 患者和家族成员转诊接受遗传咨询。70%～80%的 NBCCS 患者有一名受累父母。NBCCS 是一种常染色体显性疾病，患者后代遗传 PTCH1 或 SUFU 基因致病变异的风险为 50%。

2. 推荐在育龄期之前进行遗传咨询，以便患者更好地了解其生育风险和选择。

预后

NBCCS 一般不会引起死亡率增加，但对转移性 BCC 或髓母细胞瘤患者的预后较差。

诊疗流程（图 39-1）

〔图：39-1 高林综合征诊疗流程〕

参考文献

[1]Smith MJ, Beetz C, Williams SG, et al. Germline mutations in SUFU cause Gorlin syndrome-associated childhood medulloblastoma and redefine the risk associated with PTCH1 mutations. J Clin Oncol,2014,32(36):4155-4161.

[2]Fujii K, Ohashi H, Suzuki M, et al. Frameshift mutation in the PTCH2 gene can cause nevoid basal cell carcinoma syndrome. Fam Cancer,2013,12(4):611-614.

[3]Cohen MM Jr. Nevoid basal cell carcinoma syndrome: molecular biology and new hypotheses. Int J Oral Maxillofac Surg,1999,28(3):216-223.

[4]Evans DG, Howard E, Giblin C, et al. Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A,2010,152A(2):327-332.

[5]MacDonald DS. A systematic review of the literature of nevoid basal cell carcinoma syndrome affecting East Asians and North Europeans. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2015,120(3):396-407.

[6]Evans DG, Oudit D, Smith MJ, et al. First evidence of genotype-phenotype correlations in Gorlin syndrome. J Med Genet,2017,54(8):530-536.

[7]Wicking C, Shanley S, Smyth I, et al. Most germ-line mutations in the nevoid basal cell carcinoma syndrome lead to a premature termination of the PATCHED protein, and no genotype-phenotype correlations are evident. Am J Hum Genet,1997,60(1):21-26.

[8]Grachtchouk V, Grachtchouk M, Lowe L, et al. The magnitude of hedgehog signaling activity defines skin tumor phenotype. EMBO J,2003,22(11):2741-2751.

[9]Jones EA, Sajid MI, Shenton A, et al. Basal cell carcinomas in gorlin syndrome: a review of 202 patients. J Skin Cancer,2011,2011:217378.

[10]Verkouteren BJA, Cosgun B, Reinders MGHC, et al. A guideline for the clinical management of basal cell naevus syndrome (Gorlin-Goltz syndrome). Br J Dermatol,2022,186(2):215-226.

[11]Bree AF, Shah MR; BCNS Colloquium Group. Consensus statement from the first international colloquium on basal cell nevus syndrome (BCNS). Am J Med Genet A,2011,155A(9):2091-2097.