泛发性脓疱型银屑病

概述

泛发性脓疱型银屑病（generalized pustular psoriasis，GPP）是一种罕见的系统性炎症性皮肤病，为银屑病的一种特殊类型。GPP 的确切病因及发病机制尚未完全阐明、可能涉及遗传、环境、免疫失衡等多方面。GPP 的主要临床表现为非肢端部位出现无菌性脓疱，常合并系统炎症表现及实验室检查异常，如：高热、寒战、乏力、下肢水肿、白细胞计数升高及 C 反应蛋白水平升高等。本病呈慢性病程，病情迁延反复，诱因及加重因素复杂，有一定致死率，严重影响患者的生活质量。

病因和流行病学

本病罕见，我国 GPP 的患病率为 1.403/10 万。任何年龄均可患病，我国 GPP 整体呈“双峰”分布，首次出现的高峰为 0～3 岁，第二高峰则为 30～39 岁。女性患者较男性患者更多，具体比例受人种影响存在差异。

发病机制方面，目前研究尚不明确。有研究发现 GPP 发病与多种基因突变相关，常见报道者包括：白介素 36 受体拮抗剂(interleukin 36 receptor antagonist, IL36RN)基因、胱天蛋白酶募集结构域家族成员 14(caspase recruitment domain family member 14, CARD14)基因、衔接因子相关蛋白复合体 1，σ3 亚基 (adaptor related protein complex 1 subunit sigma 3, AP1S3) 基因、髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)基因以及丝氨酸蛋白酶抑制因子 3（serine protease inhibitor A3, SERPINA3）基因等。目前已明确 IL36RN 基因突变与 GPP 的发生密切相关，在中国 GPP 患者中 IL36RN 基因（c.115+6T>C 位点）是最常见的致病基因。在 GPP 患者体内，由于 IL36RN 基因突变，导致 IL-36 受体拮抗剂功能缺失，IL-36 通路相关促炎因子 IL-36α、IL-36β、IL-36γ 呈持续高表达状态，导致过度的信号传导，中性粒细胞趋化因子持续表达，中性粒细胞浸润、脓疱形成。与斑块状银屑病患者类似，GPP 患者体内的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α /IL-23/IL-17/IL-22 轴相关因子表达异常，且 GPP 患者同时合并 IL-1/IL-36 通路紊乱，两轴系共同交互作用，导致 GPP 的病理生理改变。

在发病诱因方面常见者包括：感染、药物、妊娠、压力/精神因素、低血钙等。

临床表现

GPP 的临床表现有较强的临床异质性，根据临床表现或发病年龄，可分为 6 种亚型：急性 GPP（von Zumbusch 型）、环状脓疱型银屑病、妊娠期 GPP、婴幼儿脓疱型银屑病、GPP 的局限型及混合型脓疱型银屑病。

1. 急性 GPP（von Zumbusch 型） 本型起病急，临床表现为在红斑或正常皮肤基础上出现的广泛而密集分布的粟粒大小无菌性脓疱，脓疱可逐渐融合形成脓湖，伴触痛。皮损可泛发全身呈红皮病样改变。系统症状突出，表现为高热、寒战、关节疼痛或肌痛、恶心、肝脾大、黄疸、下肢水肿等。实验室检查异常，包括白细胞计数增多、C 反应蛋白水平升高、低白蛋白血症、低钙血症等。部分患者可伴甲、黏膜受累。

2. 环状脓疱型银屑病 本型临床表现为环形或多环形的红斑，在红斑边缘可见粟粒大小无菌性脓疱伴细碎脱屑。脓疱多不融合，不合并或仅有轻度系统症状，整体临床状况及预后较好。

3. 妊娠期 GPP 在妊娠期间出现的泛发性脓疱型银屑病。可严重危及孕产妇及胎儿的生命健康，孕妇可因全身炎症反应及较重的循环负荷而致脏器衰竭致死；胎儿则可因长期

胎盘功能不全而致宫内生长迟缓、死产等。临床表现与急性 GPP 型相似，但皮疹多起自褶皱部位，如腹股沟、腋窝、乳房下、脐窝等，多发生于妊娠中晚期，病程持续至婴儿出生或生后数周。但妊娠时反复发作是本型的特点，且后次妊娠诱发的病情往往重于前次。

4.婴幼儿脓疱型银屑病 发生于婴幼儿时期的泛发性脓疱型银屑病。临床表现既可为环状脓疱型银屑病，亦可为急性 GPP 型表现。常合并高热等系统症状及白细胞计数增多、C 反应蛋白水平升高等实验室检查异常，甲及黏膜受累者较成人少。不典型者易与脂溢性皮炎、尿布皮炎、新生儿脓疱病等混淆。

5.GPP 的局限型 无菌性脓疱反复出现在银屑病斑块处，多不合并系统症状。

6.混合型脓疱型银屑病 兼具急性 GPP 和环状脓疱型银屑病的临床表现。

辅助检查

1.皮肤组织病理 皮肤组织活检对于诊断 GPP 非必需，仅在诊断不典型病例及鉴别诊断时完善。GPP 组织病理学特征性改变为在疾病早期活动性皮损处可见颗粒层或棘层上部出现海绵状脓疱，疱内主要为中性粒细胞（Kogoj 微脓肿）。表皮其他组织学改变可出现角化过度伴角化不全、颗粒层减少或消失、棘层肥厚、皮突延长。真皮中可见乳头部扩张迂曲的血管、真皮上部有轻度到中度炎症细胞浸润。

2.常规实验室检验、检查 在评估患者病情严重程度过程中，可完善血、尿常规、肝肾功能、电解质、血浆白蛋白、红细胞沉降率，C 反应蛋白等检查。GPP 患者可能存在中性粒细胞计数增高、淋巴细胞计数相对减少、血沉/C 反应蛋白水平升高、血浆白蛋白水平降低及低钙血症等。

在 GPP 患者合并症管理及并发症防治过程中，根据患者情况可有选择地完善以下各项化验，包括但不局限于：血、尿、便常规，肝肾功能，血脂，血糖，电解质，血浆白蛋白，红细胞沉降率，C 反应蛋白，外周血培养，脓疱液细菌培养，降钙素原，抗链球菌溶血素 O,1,3-β-D 葡聚糖试验，半乳糖甘露醇聚糖抗原试验，脑利钠肽，心肌酶谱，动脉血气，心电图，心脏超声，腹部超声，胸腹盆 CT 等。

3.基因检测 随着对 GPP 的发病机制认识加深，对 GPP 患者进行基因突变筛查可以协助诊断。基因突变检测结果对 GPP 早期诊断及疾病特征、疾病临床表现有一定提示作用，如 IL36RN 基因突变与疾病发病年龄早、黏膜受累及严重的临床表现等具有一定相关性。

诊断

GPP 的诊断主要依据临床表现及病史，必要时可借助辅助检查确诊。建议诊断 GPP 时参考以下标准。

1.原发的非局限于肢端的无菌性脓疱；

2.伴发或不伴发系统症状：如高热、乏力、关节肿痛、下肢水肿等；

3.伴发或不伴发实验室检查异常：如白细胞计数增多、C 反应蛋白水平升高等；

4.伴发或不伴发寻常型银屑病；

5.复发至少 1 次或病程持续超过 3 个月。

鉴别诊断

常见的需要与 GPP 相鉴别的疾病包括：

1.急性泛发性发疹性脓疱病 起病急，临床表现与 GPP 非常相似，以水肿性红斑基础上的非毛囊性、泛发性、浅表性小脓疱为临床特征，合并高热、寒战等系统症状，实验室检查亦可见白细胞升高，部分患者会出现急性肝/肾功能损伤。其本质为重症药疹的一种类型，病史信息可以提供重要的鉴别信息，本病在起病前一般有明确的用药史。在组织学存在坏死角质形成细胞、嗜酸性粒细胞计数增多。

2.IgA 天疱疮 一种自身免疫疱病，中老年人群好发，容易影响褶皱部位，突出临床表现为在红斑或正常皮肤上出现的松弛性水疱或脓疱。表现为水疱或松弛性大疱，可呈特征性环形或漩涡状排列，皮疹伴有中央结痂，可有瘙痒。皮肤病理显示角层下有单房性脓疱，或表皮中下部有单房性脓疱，疱液内含大量中性粒细胞，可见棘层松解细胞。直接免疫荧光示棘细胞间 IgA 呈网状沉积。

3.角层下脓疱性皮病 好发于 40～50 岁中年女性，主要侵犯腋下、腹股沟、乳房下、躯干和四肢近侧屈面等。临床表现为正常皮肤或轻度红斑基础上出现豌豆大小脓疱，或先为水疱迅速变为脓疱。脓疱常呈卵圆形、疱壁松弛，有时上部澄清，下部浑浊，呈弦月状。

脓疱排列可呈环形或匍行性。一般无发热等系统症状。

4. 嗜酸性脓疱性毛囊炎 好发于成年男性，皮损表现为漩涡状或匐行性斑块、可见毛囊性丘疹、脓疱，皮损向四周扩展、中心消退。皮损主要分布在面部、躯干和上肢伸侧。常伴明显的瘙痒。组织学上表现为毛囊周围嗜酸性粒细胞浸润。

治疗

1. 治疗目标 GPP 的治疗需遵循规范、安全和个体化的原则，其治疗目标在于迅速控制皮肤症状及系统炎症，预防并发症出现，治疗合并症，减少疾病复发.

2. 一般治疗 消除诱发和加重因素，加强对症支持治疗及创面护理警惕感染等。

3. 外用治疗 急性期以温和为主，减少刺激，避免诱发新的脓疱，宜选择洗剂、粉剂或药浴治疗，脓疱干涸后可以选择润肤剂。

4. 物理治疗 急性期应慎用光疗。在脓疱缓解后可采用窄谱中波紫外线治疗。

5. 传统系统治疗药物

（1）维 A 酸类药物：成人在无禁忌证的情况下，建议在初始治疗阶段即选择高剂量 0.5～0.75mg/（kg·d），急性期病情控制后逐渐减量或小剂量维持治疗。儿童患者可视病情需要选用，推荐起始剂量为 0.3～0.5mg/（kg·d），急性期症状控制后，剂量可减至 0.2mg/（kg·d）维持治疗。需关注皮肤黏膜不良反应、脱发、药物性肝损伤、血脂代谢改变等。对于儿童患者长期应用阿维 A 有导致骨骺提前闭合、骨肥大及骨外钙化的风险，因此应用时应权衡利弊。禁用于孕妇。

（2）环孢素：对于疾病较重，需快速起效的成人患者可应用环孢素，待疾病控制后可序贯应用阿维 A 或甲氨蝶呤。环孢素推荐剂量为 2～5mg/（kg·d）。对于儿童患者，环孢素推荐剂量则为 1～3mg/（kg·d），建议从小剂量开始。对于 1 岁以上的婴幼儿可优先选择本药，避免长期应用。注意高血压、肾毒性、胃肠激惹、多毛症、神经系统紊乱等可能的不良反应。

（3）甲氨蝶呤：对于伴有关节症状或合并关节病型银屑病的成人患者，可优先选择甲氨蝶呤治疗。根据病情严重程度，甲氨蝶呤推荐剂量为 7.5～15 mg/周，最高剂量不超过 25 mg/周。对于儿童患者，甲氨蝶呤不能应用于 2 岁以下儿童药物剂量与体重相关，建议每周 0.2～0.7mg/kg，最高不超过 25 mg/周。注意胃肠道反应、转氨酶升高、骨髓抑制、消化性溃疡等不良反应。

（4）糖皮质激素 在病情特别严重或机体功能趋于衰竭，其他措施不能有效控制的病例中慎重使用糖皮质激素。这种情况下推荐与阿维 A 或免疫抑制剂联合治疗，取得满意疗效后首先减少糖皮质激素的用量直至停用，减量不宜过快.

6. 生物靶向治疗 多种生物靶向治疗在成人、儿童 GPP 患者的治疗中显示出一定疗效及安全性，包括（1）白介素 17A 抑制剂：司库奇尤单抗、依奇珠单抗；（2）白介素 23 抑制剂：古塞奇尤单抗；（3）肿瘤坏死因子α抑制剂：英夫利昔单抗、重组人 II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、阿达木单抗；（4）白介素 12/23 抑制剂：乌司奴单抗；（5）白介素 36 受体抑制剂：佩索利单抗（有 GPP 的适应症）等。应用前进行必要的筛查，治疗期间注意监测可能的不良反应

7. 特殊人群用药 对于妊娠期 GPP 患者，在诊疗过程中需密切关注患者及胎儿的安全，联合妇产科、儿科等共同诊疗。轻症者可选择外用药物缓解症状，中重症者需要结合系统治疗，可选择的系统治疗药物包括免疫球蛋白（IVIG）、糖皮质激素、环孢素、生物制剂等。待急性期脓疱消退后，妊娠期 GPP 患者亦可选择光疗.

针对婴幼儿脓疱型银屑病患者，环孢素、甲氨蝶呤、阿维 A、IVIG、生物制剂可作为推荐药物，注意监测可能的不良反应。

并发症监测

GPP 是一种病情危重的银屑病亚型，严重者可能导致死亡。在治疗过程中需密切关注患者症状、体征变化以及实验室检查的异常，早期识别并干预，改善患者预后。

GPP 相关的并发症包括：①感染：GPP 患者可以合并发热，考虑与原发病炎症状态相关。但同时亦需鉴别是否存在合并感染情况，特别是在脓疱破溃面积较大、分泌物较多且有异味时，需完善脓液或创面的病原学培养及药敏、外周血培养、降钙素原等检测明确。若有阳性提示，应加用系统抗生素治疗。②循环系统障碍：部分危重 GPP 患者可能出现心

力衰竭，需密切关注患者出入量、体重、下肢是否水肿、夜间是否可以平卧、活动耐量是否下降等，必要时完善心电图、超声心动图、脑利钠肽、心肌酶谱等相关检查。③呼吸系统障碍：部分危重 GPP 患者合并急性呼吸窘迫综合征，需关注患者的呼吸频率、指氧等指标变化，必要时完善动脉血气、胸部 CT 等检查。④其他并发症包括：低白蛋白血症、肝功能异常、电解质紊乱及肾功能异常等，完善相关检查并积极对症处理。

诊疗流程（图 33-1）

〔图：图33-1　泛发性脓疱性银屑病诊疗流程〕

参考文献

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