遗传性甲状旁腺功能减退症

概述

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism, HP)简称甲旁减，是指甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH) 分泌过少和/或效应不足而引起的一组临床综合征。甲状旁腺功能减退症的临床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等。遗传性甲状旁腺功能减退症（genetic hypoparathyroidism, GHP）是指由于遗传原因引起的甲状旁腺功能减退症，其病因包括甲状旁腺发育不全、PTH 合成分泌障碍以及甲状旁腺功能破坏，可表现为孤立性甲状旁腺功能减退症、或并发甲状旁腺功能减退症的综合征。因此，GHP 的诊断需要结合临床表现和实验室检查的基础上，进行相关的遗传检测。由于GHP 起病早，病程长，在现有传统治疗方案下，需尤为关注肾脏病变及高磷相关异位钙化并发症的监测与管理。更符合生理的激素替代疗法，我国尚在药物临床研发阶段。

病因和流行病学

HP 最常见病因是颈前手术，大约占75%，甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病手术均可导致术后HP，术后低钙血症者中3%～30%的患者可发展为慢性HP，需要终身治疗；非术后甲旁减约占25%，主要由遗传、自身免疫、镁代谢异常或特发性原因等引起（表34-1）。

表34-1甲状旁腺功能减退症病因分类

分类病因术后甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病术后非术后遗传性孤立性HP、含有HP 的综合征、线粒体疾病自身免疫性自身免疫性多分泌腺综合征-1、孤立性自身免疫性HP代谢性高镁血症、低镁血症、烧伤；胎儿暴露于类维生素A、酒精、高血糖或母亲高钙血症浸润性肉芽肿性疾病、结节病、淀粉样变、转移性癌、里德尔甲状腺肿、艾滋病毒金属沉积威尔逊氏病(铜)、血色沉着病(铁)、输血依赖(铁)、铝沉积药物毒性天冬酰胺酶、硫磷、纳武单抗破坏性体外放射疗法、电离辐射等特发性病因未明GHP 病因包括甲状旁腺发育不良、PTH 合成分泌障碍以及甲状旁腺功能破坏。基因缺陷可以为常染色体显性或隐性遗传，及X 连锁隐性遗传，而线粒体DNA 突变和缺失极为罕见。甲状旁腺发育不良是指甲状旁腺在胚胎发育过程中不能正常形成，导致PTH 生成不足的一组疾病。如DiGeorge 综合征1 型和2 型，CHARGE 综合征，甲状旁腺功能减退-耳聋- 肾发育不良（hypoparathyroidism-deafness-renal dysplasia, HDR ）综合征，Kenney-Caffey 综合征1 型和2 型等。PTH 合成分泌障碍的遗传性疾病包括钙敏感性受体的激活性突变和编码甲状旁腺激素基因、调节镁吸收排泄的基因等改变的疾病，如常染色体显性低钙血症（1 型和2 型）及遗传性低镁血症综合征等。甲状旁腺功能破坏包括自身免疫性HP ，见于自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome, APECED)（表34-2）。GHP 和特发性HP 是儿童甲旁减的常见病因，需要终身治疗，疾病负担沉重。

表 34-2（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表34-2遗传性甲状旁腺功能减退症的病因及遗传形式

分类疾病遗传模式遗传定位遗传学改变MIM与HP 相关的异常表现

DiGeorge 综合征1 型AD 22q11-21 del.(TBX1) 188400胸腺发育不全伴免疫缺陷、心脏圆锥干畸形、腭裂、面中部发育不全、身材矮小、发育迟缓、胃肠疾病、血小板减少、认知障碍、精神障碍DiGeorge 综合征2 型AD 10p14-p1 3甲状旁腺发育不良

del.(NEBL) 601362

CHARGE 综合征AD 7q21.11 8q12.2

S EMA3E CHD7

214800后鼻孔闭锁、先天性心脏畸形、内耳异常(耳聋)和视网膜缺损，生长迟缓，生殖器发育不良

AD 10p14 GATA3 146255 95%以上耳聋，通常在婴儿期或儿童期发现；60%肾发育不良，少数患者进展至终末期肾病

甲状旁腺功能减退、耳聋和肾发育不良（HDR）

AR 1q42.3 TBCE 241410永久性HP、严重的产前和产后生长迟缓、T 细胞亚群减少，特殊体征：小头畸形、小眼症、小颌畸形、钩状鼻、上唇薄、前额突出、耳位低和眼窝深等

甲状腺功能减退、发育迟缓和畸形（HRD）

Kenny-Caffey 综合征1 型AR 1q42.3 TBCE 244460 HP、矮小、长骨增厚、骨髓腔变薄、智力落后和面部异常：小眼睛，三角脸，前额突出，2 型和1 型相似，但无智力落后Kenny-Caffey 综合征2 型AD 11q12.1 FAM111A 127000

薄骨发育不良AD 11q12.1 FAM111A 602361薄骨干、三叶形颅骨和脾脏发育不全

Kearns-Sayre 综合征AR 2p23.3 Mt DNA 530000眼球麻痹，视网膜色素变性，心肌病

皮尔逊骨髓-胰腺综合征AR 1p31.1 Mt DNA 540000骨髓衰竭(造血前体改变)，糖尿病，营养吸收不良

AR 2p23.3 Mt DNA 557000肌病，脑病，乳酸酸中毒，中风样发作，癫痫发作，皮质性失明，偏盲，发作性呕吐

线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征(MELAS)

AR 11q13.4 HADHA,HADHB

609015低血糖，心肌病，肌病伴张力减退，发作性呕吐，肝脏疾病，周围神经病变

线粒体三功能蛋白缺乏综合征(MTPD)

中链酰基辅酶a 脱氢酶缺乏(ACADMD)

ACADM 201450低血糖，嗜睡，呕吐，癫痫

HADHA 609016反复低血糖，快速进行性肌病，心肌病

长链3-羟基酰基脱氢酶缺乏症(LCHAD)

Smith-Lemli-Opitz 综合征(SLOS) DHCR7 270400多种先天性畸形(小头畸形、生殖器和鼻孔异常)、智力迟钝、肾上腺功能不全

家族性孤立性甲状旁腺功能减退2 型(FIH2)

AD,AR 6p24.2 GCM2 618883—

甲状旁腺功能减退症x 连锁隐性(HYPX)

XLR Xq27.1 del./ins.(S OX3)

307700—

表34-2：续分类疾病遗传模式遗传定位遗传学改变MIM与HP 相关的异常表现

CaS R 601198低镁血症，高钙尿；可能与巴特综合征有关

常染色体显性低钙血症伴高钙尿1 型(ADH1)/Bartter 综合征亚型5

AD 3q13.3-q 21.1甲状旁腺素合成分泌障碍

常染色体显性低钙血症伴高钙尿2 型(ADH2)

AD 19p13.3 GNA11 615361低镁血症，高钙尿

家族性孤立性甲状旁腺功能减退1 型(FIH)

AD, AR 11p15.3 PTH 146200

低镁血症综合征低镁血症1，肠(HOMG1) AR 9q21.13 TRPM6 602014高尿钙，肾钙质沉着症低镁血症2，肾(HOMG2) AD 11q23.3 FXYD2 154020低尿钙低镁血症3，肾(HOMG3) AR 3q28 CLDN16 248250肾功能进行性丧失，釉质发育不全低镁血症4，肾(HOMG4) AR 4q25 EGF 611718轻度至中度心理运动迟缓低镁血症5，肾(HOMG5) AR 1p34.2 CLDN19 248190进行性肾衰竭，肾钙质沉着，严重视力障碍，釉质发育不全低镁血症5，肾(HOMG6) AD 10q24.32 CNNM2 613882—吉特曼综合征(GTLMNS) AR 16q13 S LC12A3 263800低钾代谢性碱中毒，低尿钙，腹痛，软骨钙质沉着症发作性共济失调1 型(EA1) AD 12p13.32 KCNA1 160120间歇性的不协调和不平衡，常伴有进行性共济失调低镁血症、高血压和高胆固醇血症综AD, AR 10q24.32 Mt DNA 500005高血压、高胆固醇血症

合征低镁血症，癫痫和智力低下(HOMGSMR1)

1p13.1 CNNM2 616418癫痫发作，心理运动发育迟缓

AD ATP1A1 618314智力发育严重受损低镁血症，癫痫和智力低下(HOMGSMR2)自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(APECED) AD, AR 21q22.3 AIRE 240300肾上腺功能不全，慢性黏膜皮肤念珠菌病，以及其他可能的自身免疫性疾病，如乳糜泻，白癜风，1 型糖尿病，性腺功能减退其他自身免疫性多内分泌综合征多基因,HLA 相关甲状旁腺功能破坏

器官特异性自身免疫性疾病

HP 在国际上均被纳入罕见病，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均已授予其治疗药物罕见病孤儿药资质。多数国家和地区缺乏流行病学资料，根据不同的国家的报道，慢性 HP 的患病率约在（6.4～37）/10 万，发病率为（0.8～2.3）/10 万人年。非术后 HP 更为罕见，全球范围非术后 HP 患病率为（0.7～8）/10 万。其中 GHP 的流行病学研究和相关数据暂未见报道。

临床表现

低钙血症和高磷血症是 HP 的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。短期表现主要为急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐搦，有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作，症状严重时危及生命。长期表现主要为血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加，以及长期钙磷代谢紊乱导致的中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、骨骼肌肉系统等全身多系统并发症，造成受累器官的永久性功能损害，甚至死亡（图 34-1）。

〔图：34-1 HP 引起全身多系统并发症〕

由于 GHP 可表现为孤立性甲状旁腺功能减退症，也可表现为并发甲状旁腺功能减退症的综合征，因此除上述 HP 短期临床表现及远期并发症之外，GHP 患者根据不同的遗传形式，还表现为相应综合征的临床表现（表 34-2）。

辅助检查

1. 实验室检查

（1）血钙：GHP 患者均存在低钙血症，血总钙水平 ≤1.13 mmol/L（8.5 mg/dL）；有症状者，血总钙值多 ≤1.88 mmol/L（7.5 mg/dL），血游离钙 ≤0.95 mmol/L（3.8 mg/dL）。血总钙水平测定简便易行，但由于 40%～45% 的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白

蛋白对血钙的影响。常用计算公式为：血白蛋白每下降 10 g/L (1 g/dL)，血总钙下降 0.2 mmol/L(0.8 mg/dL)。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。

（2）血磷：多数患者血磷增高，部分患者正常。

（3）尿钙和磷：一般情况下，尿钙减少，尿磷排量也减少。但 ADH 患者尿钙排出增加，表现为高尿钙性低钙血症。接受钙和维生素 D 制剂治疗的 HP 患者，随着血钙水平的纠正，易出现高钙尿症。

（4）骨转换指标：HP 患者血碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 水平正常，血 β-Ⅰ型胶原羧基末端肽(β-isomerized carboxy-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTX) 水平可正常或偏低。

（5）血 PTH：HP 患者血 iPTH（intact PTH）水平一般情况下低于正常，也可以在正常范围。因低钙血症对甲状旁腺是一种强烈刺激，当血清总钙值 ≤ 1.88 mmol/L (7.5 mg/dL) 时，血 PTH 值应有 5～10 倍的增加，所以低钙血症时，如血 PTH 在正常范围，仍属 HP，测血 PTH 时，应同时取血测血钙，两者综合分析。

2. 影像学检查 建议应用头颅计算机断层照相术(computed tomography，CT) 平扫评估有无颅内钙化及范围。应用裂隙灯检查评估是否并发低钙性白内障。应用腹部超声、必要时泌尿系统 CT 评估肾脏钙化/泌尿系统结石。如需要了解患者的骨密度，可通过双能 X 线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA) 进行检测。

遗传咨询与基因检测

当怀疑 GHP 时，强烈建议患者和家庭成员首先进行遗传咨询后进行基因检测。基因检测有助于临床确诊，指导治疗，预测医疗问题，识别受影响的家庭成员和携带者，并在未受影响的家庭成员中排除相关变异。在特发性 HP 中遗传检测的适应证包括：①年幼起病的 HP；②合并其他内分泌疾病、代谢异常或非内分泌先天性异常；③具有自身免疫性疾病家族史。由于 DGS 在遗传性 HP 中占比较大，遗传检测需注意覆盖染色体微缺失。

诊断

具有神经肌肉兴奋性增加，如手足麻木、搐搦等临床表现，低钙血症，并伴有 PTH 降低即可诊断 HP。没有颈部手术史或其他明显原因的 HP 患者应考虑甲状旁腺功能减退症的遗传或自身免疫性病因。当怀疑 GHP 时，强烈建议患者和家庭成员进行遗传咨询及基因检测。同时应进行全面的病史和体格检查，以寻找可能提示更广泛综合征的体征和症状。

对甲状旁腺功能减退症患者的基因突变检测，若根据临床表型，高度怀疑某一致病基因，可先行相应候选基因的一代测序，一代测序阴性者行全外显子或全基因组测序作为补充，有助于发现新的候选基因，也有助于扩大已知候选基因的临床表型谱。靶向目标序列的二代测序，可提高大样本患者的突变检出率。而对于有拷贝数变异的候选基因检测，还需要联合其他技术，如 MLPA、Array-CGH 或 FISH 等。随着技术的成熟，三代测序技术有望成为 HP 患者新的经济、高效、全面的突变检测方法。

鉴别诊断

HP 应与其他低钙血症疾病进行鉴别（表 34-3）。HP 情况下，PTH 通常检测不到、偏低或不适当的“正常”。而低钙血症继发于维生素 D 缺乏症、慢性肾脏疾病、服用抗骨吸收药物（如双膦酸盐）或钙螯合剂（如枸橼酸化血制品）等原因时，往往表现为代偿性的继发性甲状旁腺功能亢进，PTH 水平升高。镁缺乏可导致功能性甲状旁腺功能减退症，应予以排除。

表 34-3（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表34-3低钙血症的病因甲状旁腺相关疾病

其他病因

表34-1所列病因维生素D相关疾病

在骨骼过度沉积

成骨性恶性肿瘤骨饥饿综合征螯合作用维生素D缺乏摄入不足营养不良丢失过多

磷酸盐输注输注含柠檬酸盐的血液制品输注含EDTA的对比剂新生儿低钙血症肠肝循环受损抗惊厥药物25-羟化酶受损

早产、窒息糖尿病母亲母亲患甲状旁腺功能亢进HIV感染肝病异烟肼1α-羟化酶受损肾功能不全1型维生素D抵抗型佝偻病肿瘤性骨软化症靶器官抵抗

药物治疗维生素D缺乏低镁血症

PTH反应受损危重症患者

2型维生素D抵抗型佝偻病苯妥英

胰腺炎中毒休克综合征ICU患者

EDTA：乙二胺四乙酸；HIV：人类免疫缺陷病毒；ICU：重症加强护理病房。

部分GHP有其独特的临床特征，经常作为一个综合征的一部分。虽然许多患者在婴儿期或儿童期起病，但首次出现症状的时间和诊断时间可能相差甚远。因此，所有非手术性HP患者都应考虑GHP，即便是在首次诊断发生在成人期时。

治疗

1.急性低钙血症的治疗处理原则为补充钙剂和活性维生素D，并需纠正低镁血症。治疗目标为将血钙升至正常低值或略低，缓解临床症状和低血钙的并发症；同时，避免治疗后继发的高钙血症和高钙尿症。对有手足抽搐等低钙血症症状及体征的患者，均需积极采取静脉补钙治疗。用10%葡糖酸钙10～20 ml 缓慢静脉推注，通常症状立即缓解；如果症状复发，必要时可重复。同时补充骨化三醇，常用剂量为0.25～2μg/d 或更大剂量，分次口服。对于病程长、低血钙难以纠正者，予以补镁，有助提高疗效。给予10%硫酸镁10～20 ml 缓慢静脉注射，如血镁仍低，1h 后还可重复注射；肾排泄镁功能正常的患者尿镁可作为体内镁补充适量的指标。

2.慢性HP 的治疗（1）传统治疗：HP传统长期治疗是口服钙剂、活性维生素D或其类似物，以及普通维生素D。该治疗原理是通过大剂量钙和活性维生素D或其类似物提高肠内钙吸收，进而纠正因肠钙吸收减少和肾脏钙排泄率增加所致的低钙血症。噻嗪类利尿剂能增加肾远曲小管对钙的重吸收，从而减少尿钙排泄，针对大剂量钙剂和活性维生素D或其类似物所致的高尿钙，噻嗪类利尿剂常作为一种辅助治疗方法（表34-4）。

表 34-4（文本版，版面从简，完整表格见本页扫描件）

表34-4 HP 传统治疗

药物剂量备注钙剂元素钙500～1000 mg，2～3 次/d以碳酸钙最为常用，需胃酸才能解离为可吸收的钙离子，餐时服用较好。枸橼酸钙含元素钙较碳酸钙低，解离不需要胃酸，任何时间都可服用，尤其适用于胃酸较少者，包括长期服用质子泵抑制剂的患者骨化三醇0.25～2 μg/d，必要时每日用量可超过2 µg。

起效时间1～3 日，停药后2～3 日作用消失1 α- 羟基维生素D (阿法骨化醇）

0.5 ～3 µg/d ，必要时每日用量可超过3 µg

可作为骨化三醇的替代品，在肝脏转化为1,25(OH)2D；服药后1～3 日后出现血钙上升，作用时间为5～7 日10,000～200,000 IU/d普通维生素D 代替活性维生素D 或其类似物时往往需要中毒剂量才能达到疗效，需严密监测血钙，慎防高钙血症的发生噻嗪类利尿剂普通维生素D

25～100 mg/日需警惕低钾、低镁和低钠血症，常需联合补钾，或与保钾保镁利尿剂如阿米洛利联用，以防止低钾和低镁血症的发生。

HP传统治疗的治疗目标为：①减轻低钙血症所产生的症状；②对于HP患者，维持空腹血钙在正常低值或略低于正常，尽可能维持在2.0 mmol/L以上；③维持血磷在正常或略高; ④避免或减少高尿钙的发生；⑤维持钙磷乘积在55 mg2/dL2 或4.4 mmol2/L2以下；⑥防止肾脏等软组织的异位钙化，如肾结石或肾钙质沉积。一项研究显示，仅34.1%的接受传统治疗的HP患者的4项关键指标（血钙、血磷、钙磷乘积、24小时尿钙）均达标。

（2）激素替代治疗：在激素缺乏导致的内分泌疾病中，HP是最后一种应用激素替代治疗的疾病。对于激素缺乏性的内分泌疾病，模拟生理激素分泌模式的激素替代疗法是最理想的治疗方案。HP的激素替代治疗通过补充缺乏的PTH，维持稳定的生理水平，实现全身钙磷代谢平衡，其明显优势是在纠正低钙血症的同时显著降低了尿钙水平。因此与传统治疗相比，PTH替代治疗不易发生高尿钙、肾结石和肾钙质沉着症，并且能纠正传统治疗不能纠正的骨代谢异常。由于替代治疗可以降低HP 患者对钙剂和维生素D 类似物的需求量，并降低血磷水平，减少尿钙排泄，因此目前的指南建议可以在如下情况下考虑使用：①血钙控制不佳；②传统的口服钙剂和维生素D 治疗剂量过高(如Ca＞2.5g/d 或骨化三醇＞2.0μg/d)；③有高尿钙，肾结石，肾钙质沉着症，结石风险或肌酐清除率降低或eGFR <60ml/min 等肾脏并发症；④高血磷和/或高钙磷乘积超过55 mg2/dL2(4.4 mmol2/L2)；⑤生活质量差或胃肠道吸收不良。有研究表明，约70%接受传统治疗的慢性HP 患者符合考虑使用rhPTH 的上述标准，较常见的情况包括：22.9%的患者元素钙需要量＞2.5g/d，30.4%的患者有高尿钙，19.3%的患者肌酐清除率降低。HP的激素替代治疗历经百年探索，1929年Fuller-Albright首次在1名HP患者中使用甲状旁腺提取物。直至1996 年Winer等才首次报告了用重组人甲状旁腺素1 ～34 片段(rhPTH1-34)治疗HP 的临床研究结果。然而由于皮下注射rhPTH1-34半衰期较短（仅1小

时），每日一次注射难以维持全天24小时PTH的正常生理水平，此后相继探索了rhPTH1-34每日两次、每日三次以及皮下泵注射。研究发现，随着rhPTH1-34的PK越接近平稳的生理范围水平，则越能更好地改善患者的血钙、尿钙及骨转换水平，且所需的剂量越少。

2015年1月，美国FDA批准Natpara (rhPTH1-84) 作为钙剂和维生素D的补充药物，用于控制HP患者的低钙血症。临床研究提示，尽管Natpara在维持正常血钙的情况下可以降低钙剂和维生素D的需要量，但对尿钙排泄的控制较为短暂(10～12h)，使肾结石等远期并发症风险增加，这可能与其半衰期较短以及药代动力学（PK）存在明显的可变峰有关。因此，为了得到更好的疗效，应延长药物的半衰期，以获得持续稳定在生理水平范围内的PTH血药浓度。目前，Transcon PTH (palopegteriparatide)是一种持续释放的PTH(1-34)药物前体，正在临床试验中，有望获批用于HP患者中。

诊疗流程（图34-2）

〔图：34-2 遗传性甲状旁腺功能减退症诊疗流程〕

HP.甲状旁腺功能减退症；PHP.假性甲状旁腺功能减退症；PTH.甲状旁腺素；Ca.钙；P.磷；25OHD.25羟维生素D；Cr.肌酐。

参考文献

[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组. 甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(4):323-338.

参考文献

[2]Mannstadt M, Cianferotti L, Gafni RI, et al. Hypoparathyroidism: genetics and diagnosis. J Bone Miner Res,2022,37(12):2615-2629.

[3]Bilezikian JP. Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:1722-1736.

[4]Kim JH, Shin YL, Yang S, et al. Diverse genetic aetiologies and clinical outcomes of paediatric hypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf),2015,83(6):790-796.

[5]吴蔚，傅君芬. 儿童遗传性甲状旁腺功能减退. 中国实用儿科杂志,2022,37(8):606-613.

[6]Bjornsdottir S, Ing S, Mitchell DM, et al. Epidemiology and financial burden of adult chronic hypoparathyroidism. J Bone Miner Res,2022,37(12):2602-2614.

[7]Clarke BL, Brown EM, Collins MT, et al. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,2016,101(6):2284-2299.

[8]Astor MC, Løvås K, Debowska A, et al. Epidemiology and health-related quality of life in hypoparathyroidism in Norway. J Clin Endocrinol Metab,2016,101(8):3045-3053.

[9]Mannstadt M, Bilezikian JP, Thakker RV, et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis Primers,2017,3:17055.

[10]Mitsui T, Narumi S, Inokuchi M, et al. Comprehensive next-generation sequencing analyses of hypoparathyroidism: identification of novel GCM2 mutations. J Clin Endocrinol Metab,2014,99(11):E2421-2428.

[11]王亚冰，聂敏，邢小平. 遗传性甲状旁腺功能减退症分子诊断技术.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2021,14(5):512-518.

[12]Bove-Fenderson E, Mannstadt M. Hypocalcemic disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2018,32(5):639-656.

[13]BRANDI ML, BROWN EM. Hypoparathyroidism. Milan, Italy: Springer,2015:397-403.

[14]Postma MR, Wolters TLC, van den Berg G, et al. Postoperative use of somatostatin analogs and mortality in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol,2019,180(1):1-9.

[15]Meola A, Vignali E, Matrone A, et al. Efficacy and safety of long-term management of patients with chronic post-surgical hypoparathyroidism. J Endocrinol Invest,2018,41(10):1221-1226.

[16]Zanchetta MB, Robbiani D, Oliveri B, et al. Hipopara-red, real life experience in 322 patients with hypoparathyroidism. J Endocr Soc,2020,28,5(2):bvaa181.

[17]Winer KK. Eur Endocrinol. Perspectives on the search for a true physiologic replacement therapy for hypoparathyroidism. Eur Endocrinol, 2016,12(1):47-48.

[18]Winer KK, Yanovski JA, Cutler GB Jr. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. JAMA,1996,276(8):631-636.

[19]Winer KK, Yanovski JA, Sarani B, et al. A randomized, cross-over trial of once-daily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,1998,83(10):3480-3486.

[20]Winer KK, Zhang B, Shrader JA, et al. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 replacement therapy: a randomized crossover trial comparing pump versus injections in the treatment of chronic hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,2012,97(2):391-399.

[21]BLA125511 (Natpara®) FDA Label. [2023-09-01].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125511s000lbl.pdf.

[22]Khurana M, Zadezensky I, Lowy N, et al. Use of a systems pharmacology model

based approach toward dose optimization of parathyroid hormone therapy in hypoparathyroidism. Clin Pharmacol Ther,2019,105(3):710-718.

[23]Khan AA, Rejnmark L, Rubin M, et al. Path forward: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial of TransCon PTH in adult hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,2022,107(1):e372-e385.

[24]Khan AA, Rubin MR, Schwarz P, et al. Efficacy and safety of parathyroid hormone replacement with TransCon PTH in hypoparathyroidism: 26-week results from the phase 3 pathway trial. J Bone Miner Res,2023,38(1):14-25.