遗传性甲状旁腺功能减退症

HP 在国际上均被纳入罕见病，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均已授予其治疗药物罕见病孤儿药资质。多数国家和地区缺乏流行病学资料，根据不同的国家的报道，慢性 HP 的患病率约在（6.4～37）/10 万，发病率为（0.8～2.3）/10 万人年。非术后 HP 更为罕见，全球范围非术后 HP 患病率为（0.7～8）/10 万。其中 GHP 的流行病学研究和相关数据暂未见报道。

临床表现

低钙血症和高磷血症是 HP 的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。短期表现主要为急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐搦，有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作，症状严重时危及生命。长期表现主要为血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加，以及长期钙磷代谢紊乱导致的中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、骨骼肌肉系统等全身多系统并发症，造成受累器官的永久性功能损害，甚至死亡（图 34-1）。

〔图：34-1 HP 引起全身多系统并发症〕

由于 GHP 可表现为孤立性甲状旁腺功能减退症，也可表现为并发甲状旁腺功能减退症的综合征，因此除上述 HP 短期临床表现及远期并发症之外，GHP 患者根据不同的遗传形式，还表现为相应综合征的临床表现（表 34-2）。

辅助检查

1. 实验室检查

（1）血钙：GHP 患者均存在低钙血症，血总钙水平 ≤1.13 mmol/L（8.5 mg/dL）；有症状者，血总钙值多 ≤.88 mmol/L（7.5 mg/dL），血游离钙 ≤0.95 mmol/L（3.8 mg/dL）。血总钙水平测定简便易行，但由于 40%～45% 的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白

蛋白对血钙的影响。常用计算公式为：血白蛋白每下降 10 g/L (1 g/dL)，血总钙下降 0.2 mmol/L(0.8 mg/dL)。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。

（2）血磷：多数患者血磷增高，部分患者正常。

（3）尿钙和磷：一般情况下，尿钙减少，尿磷排量也减少。但 ADH 患者尿钙排出增加，表现为高尿钙性低钙血症。接受钙和维生素 D 制剂治疗的 HP 患者，随着血钙水平的纠正，易出现高钙尿症。

（4）骨转换指标：HP 患者血碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 水平正常，血 β-Ⅰ型胶原羧基末端肽(β-isomerized carboxy-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTX) 水平可正常或偏低。

（5）血 PTH：HP 患者血 iPTH（intact PTH）水平一般情况下低于正常，也可以在正常范围。因低钙血症对甲状旁腺是一种强烈刺激，当血清总钙值 ≤ .88 mmol/L (7.5 mg/dL) 时，血 PTH 值应有 5～10 倍的增加，所以低钙血症时，如血 PTH 在正常范围，仍属 HP，测血 PTH 时，应同时取血测血钙，两者综合分析。

2. 影像学检查 建议应用头颅计算机断层照相术(computed tomography，CT) 平扫评估有无颅内钙化及范围。应用裂隙灯检查评估是否并发低钙性白内障。应用腹部超声、必要时泌尿系统 CT 评估肾脏钙化/泌尿系统结石。如需要了解患者的骨密度，可通过双能 X 线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA) 进行检测。

遗传咨询与基因检测

当怀疑 GHP 时，强烈建议患者和家庭成员首先进行遗传咨询后进行基因检测。基因检测有助于临床确诊，指导治疗，预测医疗问题，识别受影响的家庭成员和携带者，并在未受影响的家庭成员中排除相关变异。在特发性 HP 中遗传检测的适应证包括：①年幼起病的 HP；②合并其他内分泌疾病、代谢异常或非内分泌先天性异常；③具有自身免疫性疾病家族史。由于 DGS 在遗传性 HP 中占比较大，遗传检测需注意覆盖染色体微缺失。

诊断

具有神经肌肉兴奋性增加，如手足麻木、搐搦等临床表现，低钙血症，并伴有 PTH 降低即可诊断 HP。没有颈部手术史或其他明显原因的 HP 患者应考虑甲状旁腺功能减退症的遗传或自身免疫性病因。当怀疑 GHP 时，强烈建议患者和家庭成员进行遗传咨询及基因检测。同时应进行全面的病史和体格检查，以寻找可能提示更广泛综合征的体征和症状。

对甲状旁腺功能减退症患者的基因突变检测，若根据临床表型，高度怀疑某一致病基因，可先行相应候选基因的一代测序，一代测序阴性者行全外显子或全基因组测序作为补充，有助于发现新的候选基因，也有助于扩大已知候选基因的临床表型谱。靶向目标序列的二代测序，可提高大样本患者的突变检出率。而对于有拷贝数变异的候选基因检测，还需要联合其他技术，如 MLPA、Array-CGH 或 FISH 等。随着技术的成熟，三代测序技术有望成为 HP 患者新的经济、高效、全面的突变检测方法。

鉴别诊断

HP 应与其他低钙血症疾病进行鉴别（表 34-3）。HP 情况下，PTH 通常检测不到、偏低或不适当的“正常”。而低钙血症继发于维生素 D 缺乏症、慢性肾脏疾病、服用抗骨吸收药物（如双膦酸盐）或钙螯合剂（如枸橼酸化血制品）等原因时，往往表现为代偿性的继发性甲状旁腺功能亢进，PTH 水平升高。镁缺乏可导致功能性甲状旁腺功能减退症，应予以排除。

时），每日一次注射难以维持全天24小时PTH的正常生理水平，此后相继探索了rhPTH1-34每日两次、每日三次以及皮下泵注射。研究发现，随着rhPTH1-34的PK越接近平稳的生理范围水平，则越能更好地改善患者的血钙、尿钙及骨转换水平，且所需的剂量越少。

2015年1月，美国FDA批准Natpara (rhPTH1-84) 作为钙剂和维生素D的补充药物，用于控制HP患者的低钙血症。临床研究提示，尽管Natpara在维持正常血钙的情况下可以降低钙剂和维生素D的需要量，但对尿钙排泄的控制较为短暂(10～12h)，使肾结石等远期并发症风险增加，这可能与其半衰期较短以及药代动力学（PK）存在明显的可变峰有关。因此，为了得到更好的疗效，应延长药物的半衰期，以获得持续稳定在生理水平范围内的PTH血药浓度。目前，Transcon PTH (palopegteriparatide)是一种持续释放的PTH(1-34)药物前体，正在临床试验中，有望获批用于HP患者中。

诊疗流程（图34-2）

〔图：34-2 遗传性甲状旁腺功能减退症诊疗流程〕

HP.甲状旁腺功能减退症；PHP.假性甲状旁腺功能减退症；PTH.甲状旁腺素；Ca.钙；P.磷；25OHD.25羟维生素D；Cr.肌酐。

参考文献

[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组. 甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(4):323-338.

参考文献

[2]Mannstadt M, Cianferotti L, Gafni RI, et al. Hypoparathyroidism: genetics and diagnosis. J Bone Miner Res,2022,37(12):2615-2629.

[3]Bilezikian JP. Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:1722-1736.

[4]Kim JH, Shin YL, Yang S, et al. Diverse genetic aetiologies and clinical outcomes of paediatric hypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf),2015,83(6):790-796.

[5]吴蔚，傅君芬. 儿童遗传性甲状旁腺功能减退. 中国实用儿科杂志,2022,37(8):606-613.

[6]Bjornsdottir S, Ing S, Mitchell DM, et al. Epidemiology and financial burden of adult chronic hypoparathyroidism. J Bone Miner Res,2022,37(12):2602-2614.

[7]Clarke BL, Brown EM, Collins MT, et al. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,2016,101(6):2284-2299.

[8]Astor MC, Løvås K, Debowska A, et al. Epidemiology and health-related quality of life in hypoparathyroidism in Norway. J Clin Endocrinol Metab,2016,101(8):3045-3053.

[9]Mannstadt M, Bilezikian JP, Thakker RV, et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis Primers,2017,3:17055.

[10]Mitsui T, Narumi S, Inokuchi M, et al. Comprehensive next-generation sequencing analyses of hypoparathyroidism: identification of novel GCM2 mutations. J Clin Endocrinol Metab,2014,99(11):E2421-2428.

[11]王亚冰，聂敏，邢小平. 遗传性甲状旁腺功能减退症分子诊断技术.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2021,14(5):512-518.

[12]Bove-Fenderson E, Mannstadt M. Hypocalcemic disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2018,32(5):639-656.

[13]BRANDI ML, BROWN EM. Hypoparathyroidism. Milan, Italy: Springer,2015:397-403.

[14]Postma MR, Wolters TLC, van den Berg G, et al. Postoperative use of somatostatin analogs and mortality in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol,2019,180(1):1-9.

[15]Meola A, Vignali E, Matrone A, et al. Efficacy and safety of long-term management of patients with chronic post-surgical hypoparathyroidism. J Endocrinol Invest,2018,41(10):1221-1226.

[16]Zanchetta MB, Robbiani D, Oliveri B, et al. Hipopara-red, real life experience in 322 patients with hypoparathyroidism. J Endocr Soc,2020,28,5(2):bvaa181.

[17]Winer KK. Eur Endocrinol. Perspectives on the search for a true physiologic replacement therapy for hypoparathyroidism. Eur Endocrinol, 2016,12(1):47-48.

[18]Winer KK, Yanovski JA, Cutler GB Jr. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. JAMA,1996,276(8):631-636.

[19]Winer KK, Yanovski JA, Sarani B, et al. A randomized, cross-over trial of once-daily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,1998,83(10):3480-3486.

[20]Winer KK, Zhang B, Shrader JA, et al. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 replacement therapy: a randomized crossover trial comparing pump versus injections in the treatment of chronic hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,2012,97(2):391-399.

[21]BLA125511 (Natpara®) FDA Label. [2023-09-01].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125511s000lbl.pdf.

[22]Khurana M, Zadezensky I, Lowy N, et al. Use of a systems pharmacology model

based approach toward dose optimization of parathyroid hormone therapy in hypoparathyroidism. Clin Pharmacol Ther,2019,105(3):710-718.

[23]Khan AA, Rejnmark L, Rubin M, et al. Path forward: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial of TransCon PTH in adult hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab,2022,107(1):e372-e385.

[24]Khan AA, Rubin MR, Schwarz P, et al. Efficacy and safety of parathyroid hormone replacement with TransCon PTH in hypoparathyroidism: 26-week results from the phase 3 pathway trial. J Bone Miner Res,2023,38(1):14-25.