胶质母细胞瘤

概述

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）起源于脑胶质细胞，多发生在大脑半球，呈浸润性生长，是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤。之前称为胶质母细胞瘤的肿瘤根据异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变状态分为2类，即：①胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO4级；②继发性胶质母细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO4级，根据2021年第5版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》，目前GBM 特指第一类，而 胶质母细胞瘤，IDH突变型，WHO 4级”，以及以往所称“继发性胶质母细胞瘤”则诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，WHO 4级。尽管使用手术、放化疗及电场等综合治疗措施，GBM 患者进行标准治疗后中位总生存期仅为14.6～16个月，进行新标准治疗中位生存期则为20.9个月。GBM 的发病机制尚不明确，有研究表明胶质瘤的发生可能与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变与高剂量电离辐射暴露相关。临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作等。临床诊断主要依据影像学结果，确诊GBM则需要通过手术切除或活检获得肿瘤并进行组织及分子的病理检测。

病因和流行病学

GBM 的病因尚不完全清楚。目前确定的一个危险因素是遗传因素(罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变)。虽然绝大多数病例是散发的，但某些家族性肿瘤综合征与GBM形成有关，包括结构性错配修复缺陷综合征， 型神经纤维瘤病、结节性硬化症、Turcot 综合征、Li-Fraumeni 综合征及 Lynch 综合征等。GBM 患者的无症状亲属被发现携带与胶质瘤发生相关的种系突变时，应谨慎进行咨询和筛查。除了遗传因素，GBM 的另一明确危险因素是高剂量电离辐射暴露。从辐射暴露到发生胶质瘤的潜伏期从五年到几十年不等。此外，细菌及病毒感染等致癌因素也可能参与GBM 的发生。国内外的多数研究提示GBM 年发病率为3～5/10万，诊断时的中位年龄为65岁，男性患此病的概率大约是女性的1.6倍。

临床表现

GBM 生长迅速，通常临床症状进展也较快，表现出数日至数周内进展的亚急性神经系统症状和体征。常见的表现包括颅内压增高所引起的头痛、头晕、恶心、呕吐、视盘水肿及意识障碍等；根据肿瘤部位及大小的不同，患者表现出不同的神经功能障碍，如肿瘤累及初级运动感觉区，可引起对侧肢体活动和感觉障碍；累及优势半球语言区（Broca 区、Wernicke 区）、弓状束，可引起运动性和感觉性语言功能障碍；累及视觉皮层及视觉传导通路，可引起视力视野异常；累及下丘脑可引起内分泌障碍；累及脑干则可引起脑神经功能障碍、交叉麻痹、意识障碍等症状。此外，肿瘤位于额叶、颞叶及胼胝体者，可引起认知功能、执行能力、记忆及情感等功能障碍。GBM 比低级别胶质瘤更常伴局灶性神经系统缺陷，但癫痫发生概率更低。GBM 出现脑膜播散时可出现背痛(伴或不伴神经根症状)、脑神经麻痹、脊髓病变、神志改变、马尾综合征等。

神经肿瘤学评估量表(Neurological Assessment in Neuro-oncology, NANO)可用于记录神经学检查的结果。简易精神状态量表 (Mini Mental State Examination, MMSE)及蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)可用于进行神经认知评估。

辅助检查

1.CT CT 能够较为清晰地显示脑部解剖结构特征及脑肿瘤形态，可以显示肿瘤病变组织与正常脑组织的密度差，特征性密度表现如出血、钙化、囊性变等，病变累及的部位，

还可显示肿瘤周边水肿状态及占位效应等。

2.MRI 常规及增强 MRI 主要显示肿瘤坏死、出血、水肿组织等的不同信号强度差异及占位效应，并且可以显示病变的侵袭范围。GBM 的 MRI 信号明显不均匀，呈混杂 T1、T2 信号影，周边指状可见水肿影；增强扫描呈明显花环状及结节样异常强化影。多模态 MRI，包括 磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）及磁共振波谱学（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）等。GBM 病灶的 DWI 常呈高信号，PWI 多高灌注，MRS 中 胆碱（Choline,Cho）和胆碱/N-乙酰天冬氨酸（Choline/N-acetyd aspartate，Cho/NAA）比值多升高。

3.PET 目前广泛使用的示踪剂为氟-18-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）及碳-11 蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）。GBM 代谢活性可接近或高于正常脑灰质。疑诊胶质瘤拟行活检时，PET 可以帮助确定特定肿瘤组织采样的代谢热点.

4.脑电图 脑电图可以帮助监测肿瘤相关癫痫和确定意识改变的原因。

5.液体活检 大量研究表明，在 GBM 患者的血浆和脑脊液中可检测到 ctDNA,然而，液体活检对神经胶质瘤患者的筛查、早期检测或术前检查的益处仍有待证实。

诊断

除了症状、体征及影像学支持，GBM 的确诊有赖于组织及分子病理学结果。手术通常兼具诊断和治疗目的，须获得足够的肿瘤组织以确定诊断。肿瘤组织用甲醛溶液固定并包埋在石蜡中，用于组织学和免疫组织化学染色以及分子遗传学和细胞遗传学研究。如果可能的话，应将部分肿瘤组织冷冻保存，获得高质量的 DNA 和 RNA 样本以进行分子病理评估。

2021 年发布的第 5 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》将肿瘤的组织学特征和分子表型整合，强调了综合诊断和分层报告的重要性，重点推进了分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的应用，同时指出以下分子生物标志物对于成人弥漫性胶质瘤的分类及治疗决策的指定至关重要:IDH 突变、MGMT 启动子区甲基化状态、TERT 启动子突变、1p/19q 共缺失、EGFR 基因扩增、MET 扩增及融合、7 号染色体获得合并 10 号染色体丢失(+7/-10)、BRAF-V600E 突变、组蛋白 H3 K27M 突变、组蛋白 H3.3 G34R/V 突变、CDKN2A/B 纯合缺失、NF1 突变等。

第 5 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》发布以前，GBM 是根据细胞密度，细胞异型性，微血管增殖和/或坏死的组织病理特征来诊断的，既往 GBM 包括 IDH 突变(约 10%)和 IDH 野生型(约 90%)肿瘤，但实际上它们具有非常不同的生物学和预后。在第 5 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》中，GBM 仅包含 IDH 野生型肿瘤。此外，成人中的 IDH 野生型弥漫性星形细胞肿瘤如果没有 GBM 的组织学特征，但具有 3 个遗传参数中的一个或多个（TERT 启动子突变、EGFR 基因扩增或 7 号染色体的获得伴 10 号染色体的丢失）也被归类为 GBM。另外，上皮样胶质母细胞瘤（胶质母细胞瘤的新变种）、巨细胞胶质母细胞瘤和胶质肉瘤也归类于 IDH 野生型胶质母细胞瘤。

鉴别诊断

常见的需要与 GBM 鉴别诊断的疾病包括:

1.低级别胶质瘤 低级别胶质瘤生长较慢，症状进展缓慢，MRI 信号相对均匀，长 T1、长 T2 和液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）高信号，多无强化，与 GBM 具有不同的组织病理及分子病理特征。

2.脑内转移性病变 脑内转移性病变以多发病变较为常见，多位于脑皮层下，大小不

治疗

脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作（multi-disciplinary team，MDT）。GBM 患者复发率高，生存期短，基于完善的整合诊断所开展的个体化综合治疗尤为重要。患者治疗前评估包括：语言评估，行为和心理学评估，生活质量评分。肿瘤位于语言区附近的患者应进行术前语言评估，以确定基线的语言状态水平；计划进行唤醒麻醉手术的，需要向患者介绍手术中将要进行的功能测试任务。当患者存在抑郁或焦虑时，可以考虑进行行为和心理健康评估。生活质量评分可以在治疗决策的讨论中发挥重要作用。

1. 手术 推荐最大范围安全切除。手术目的包括：减轻肿瘤负荷，缓解颅高压及肿瘤压迫引起的症状；减少类固醇药物使用，维持较好的生存状态；为辅助放/化疗创造条件；获得精确病理诊断。利用术中多模态辅助手段定位和保护功能区皮层和皮层下区域，尽量减少术后神经功能缺损，以提高手术切除效果。基于分子病理及连接组学的胶质瘤手术切除理念的实践有助于肿瘤切除体积大小与神经功能保护和患者生存时间延长的平衡。肿瘤切除后，通常在 72 小时内（强烈推荐 48 小时内）进行 MRI 扫描以评估肿瘤切除；根据 RANO（response assessment in neurooncology, RANO）手术切除组最新手术切除分类标准判断手术切除程度，同时术后早期可以通过 DWI 显示术后缺血变化。围手术期的加速康复外科（enhanced recovery after surgery,ERAS）可以有效降低患者的手术应激，加速患者术后康复，提高治疗依从性。

2. 同步放化疗及辅助化疗 术后早期放疗能有效延长患者生存期；应在伤口愈合和身体条件允许情况下尽早开始放疗，一般术后 4～6 周进行。标准放疗剂量为 54～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，分割 30～33 次。放疗期间同步口服替莫唑胺 75mg/（m² d），连续 42 天；同步放化疗结束 4 周，开始辅助化疗阶段，口服替莫唑胺 150～200mg/（m² d），连用 5 天，每 28 天重复，共 6 个周期。

3. 肿瘤治疗电场 肿瘤治疗电场（tumor-treating fields，TTF）通过中频低场强的交变电场持续影响肿瘤细胞内极性分子的排列，干扰肿瘤细胞有丝分裂，从而发挥抗肿瘤作用。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network,NCCN）指南（2024）将“同步放化疗+替莫唑胺+电场治疗”作为新诊断 GBM 的 1 类优选推荐，也可作为单一疗法用于复发 GBM 患者的治疗。国家药品监督管理局已于 2020 年通过电场治疗的上市申请；国家卫生健康委员会医政医管局发布的脑胶质瘤诊疗规范及中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南均针对国人部分 GBM 及星形细胞瘤 IDH 突变型 WHO 4 级患者进行了肿瘤治疗电场应用推荐。

4. 具体治疗方案

首先推荐最大限度切除。此外具体的方案如下：

等，水肿程度不一，表现多样，单发转移瘤需要与 GBM 鉴别，影像学上可以根据病变大小、病变累及部位、增强表现，结合病史、年龄及相关其他辅助检查结果综合鉴别。

3. 脑内感染性病变 脑内感染性病变，特别是脑脓肿，需与 GBM 鉴别。两者均有水肿及占位征象，强化呈环形。脑脓肿的壁较光滑，无壁结节，而 GBM 多呈菜花样强化，囊内信号混杂.

4. 脑内脱髓鞘样病变 脱髓鞘样病变影像学可见结节样强化影，诊断性治疗后复查，病变缩小明显，易复发，实验室检查有助于鉴别诊断。

5. 淋巴瘤 对于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的 MRI 信号多较均匀，瘤内出血及坏死少见，增强呈明显均匀强化。18F-FDG 代谢活性一般较高级别脑胶质瘤高且代谢分布较均匀。

≤0 岁，KPS ≥60 的 MGMT 甲基化/状态未知的患者：NCCN 指南推荐首先考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)。也可选择①标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF（优选推荐，1 类）②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗（1 类）③标准放疗+替莫唑胺及洛莫司汀的双药同步及辅助化疗（2B 类）。

≤0 岁，KPS ≥60 的 MGMT 非甲基化患者：MGMT 非甲基化肿瘤患者的预后和对标准治疗的反应均较差，NCCN 指南推荐优先参加临床试验。也可以选择①标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF 治疗（优选推荐，1 类）②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗（1 类）③仅标准放疗。

≤0 岁，KPS ＜60 的患者：①低分割放疗（推荐）+替莫唑胺同步或辅助化疗②替莫唑胺③姑息/最佳支持治疗。

＞70 岁，KPS ≥60 的 MGMT 甲基化/状态未知的患者：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①低分割放疗+同步及辅助替莫唑胺(1 类)；②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF 治疗(1 类)；③标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗；④替莫唑胺；⑤单独低分割放疗(2B 类)。

＞70 岁，KPS ≥60 的 MGMT 非甲基化患者：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①低分割放疗+同步和辅助替莫唑胺；②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF 治疗(1 类)；③标准放疗+替莫唑胺同步和辅助化疗；④单独低分割放疗。

＞70 岁，KPS ＜60 的患者：①单独低分割放疗；②替莫唑胺；③姑息/最佳支持治疗。

放疗后 2~8 周进行脑 MRI 检查，此后 3 年每 2~4 个月,然后是每 1~6 个月进行脑 MRI 检查。GBM 的影像学变化主要根据 2010 年提出的 RANO 标准来评估（表 38-1）。根据过去十几年的实践，2023 年最新发布了适用于包括 GBM、各个级别 IDH 突变胶质瘤和其他胶质瘤类型，及各种特殊治疗方式的 RANO2.0。RANO2.0 建议以放疗结束后 4 周左右 (21～35 天) 的 MRI 扫描作为新诊断胶质瘤疗效评价的基线扫描。鉴于在具有增强病灶的 GBM 中评估非增强病灶的进展价值有限，RANO2.0 建议将 T2/FLAIR 从标准中删除。具体标准见表 38-2。

如判定肿瘤出现复发：

弥漫性或多发病灶：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①全身治疗；②手术治疗有症状的大病灶；③TTF(2B 类)；④较低的一般状况：姑息治疗/最佳支持治疗。

局部病灶可切除的：考虑临床试验或手术切除。

局部病灶不可切除或不建议切除：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①全身治疗；②考虑再照射(2B 类)；③TTF(2B 类)；④较低的一般状况：姑息治疗/最佳支持治疗。

5.复发患者的全身治疗 GBM 复发后可选的全身治疗方案：①贝伐珠单抗；②替莫唑胺（TMZ）；洛莫司汀或卡莫司汀；④PCV 方案（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）；⑤瑞戈非尼；⑥贝伐珠单抗加化疗（卡莫司汀/洛莫司汀，替莫唑胺）；⑦依托泊苷；⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；⑨如有 BRAF V600E 激活突变或 NTRK 融合者可推荐相应的靶向药物；⑩伯瑞替尼肠溶胶囊用于经放疗和 TMZ 治疗后复发或不可耐受的，具有 PTPRZ1-MET 融合基因的 IDH 突变型 WHO 4 级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的成人 GBM 患者。

6.临床试验 GBM 生长迅速，即便经历了标准治疗，仍然很可能早期复发，对于患者而言，在诊断过程中，应当尽可能完善分子/基因检测以提高诊断的精准性，进行积极有效的个体化治疗并进行临床试验的筛选。根据 NCCN 指南及国内诊疗规范，我们鼓励有条件并符合条件的患者，在不同的疾病阶段可优先考虑参与临床试验。临床试验给 GBM 患者提供了更多治疗选择及机会，如包括溶瘤病毒、特异性抗体在内的生物免疫治疗，针对特定分子表型的靶向治疗，新发现的天然抗肿瘤小分子化合物治疗；亦有临床试验对既往治疗

(5)临床症状稳定或改善

注:在尚未完成 4 周后的确认扫描，证实其治疗反应的持久性之前，治疗反应评价仅可确定为 SD。基线扫描时仅具有不可测量病灶的患者不能评价为 PR，最优的可能评价是 SD

疾病稳定(SD)

SD 仅在患者不满足 CR、PR、SD 的条件，并要求:(与基线扫描相比)

(1)影像学增强的靶病灶稳定

(2)无新发病灶

(3)非可测量病灶或非靶病灶未发生进展

(4)类固醇皮质激素使用量须稳定在不高于基线扫描时的剂量。若患者因临床症状或体征加重，需增加类固醇皮质激素剂量而无影像学证实的疾病进展，但在随后的 MRI 复查中证实存在疾病进展，则判定疾病稳定(SD)的时间点应是与使用类固醇皮质激素剂量与基线时相当的最后一次证实疾病稳定的影像学扫描时间点

(5)临床症状稳定或改善

疾病进展(PD)

PD 是指与基线相比时，满足以下任意一条;或者虽然与基线相比降低，但是与治疗后出现的最佳反应相比时，满足以下任意一条

(1)在皮质类固醇剂量稳定或增加的情况下，垂直直径乘积总和增加≥25%，或增强靶病变总体积增加≥40%。

如果需要确认扫描(在放疗完成后 12 周内，以及在与假性进展高发相关的药物研究的其他时间点)，则需要至少两次间隔≥ 周的连续扫描，与最近一次扫描相比，两次扫描均显示增强病变垂直直径乘积总和增加≥25%或总体积增加≥40%。如果间隔 4 周的第二次扫描显示 SD 或 PR/CR，则表明前一次扫描认为的初步 PD 是假性进展，患者应继续接受原治疗。在初步 PD 的扫描或第二次扫描中，病变垂直直径或体积乘积之和最小的那一次扫描，作为后续比较的基线扫描

(2)出现新发病灶。如果在基线扫描或最佳治疗反应扫描时，显示没有可测量的增强性疾病(可见或不可见)，则任何新出现的可测量的增强病灶(≥0mm × 10mm)都被认为是 PD。如果进展存在不确定性，患者可以继续治疗，并保持密切观察(例如，每隔 4 周重新评估)。如果随后的评估证实了是真性进展，进展 日 期应追溯到首次提出怀疑为进展的时间点。

如果需要进行确认扫描,任何新出现的可测量增强病灶(≥0 mm × 10mm)都不应立即被视为 PD，而是应该将其大小添加到全部增强肿瘤病灶的二维乘积的总和或总体积总和之中。在间隔≥ 周后进行的后续确认扫描中，如果病变与首次发现新的可测量病灶的扫描相比，垂直直径乘积总和增加≥25%或增强病变总体积增加≥40%，则新病变将被视为 PD。如果至少 4 周后的第二次扫描显示 SD、 CR、PR 或病变变为不可测量病灶，则初次扫描定义为是假性进展，患者应继续接受治疗，直到可以观察到肿瘤大小再次增加。

(3)出现明确的脑膜转移病灶

(4)非可测量病灶明确进展(垂直直径增加至少 5 mm × 5 mm 至≥0 mm × 10 mm)

(5)现有非靶病灶的不均衡进展

(6)排除由于类固醇皮质激素剂量的减少或除肿瘤以外的其他原因导致的明确的临床症状恶化

(7)除非引起死亡或病情恶化的原因与本疾病无关，一旦由于死亡或病情恶化而未能进行进一步随访评估，也被视为 PD

如果没有与肿瘤相关的临床恶化的情况出现，单独增加类固醇皮质激素剂量，不作为判定为 PD 的决定因素。具有稳定影像学表现的患者，如果其类固醇皮质激素的剂量发生与肿瘤相关的临床恶化以外的原因而增加，不足以作为判定 SD 或 PD 的条件，此时应进一步密切观察。如果患者的类固醇皮质激素用量能够减少到基线水平，则将被判定为 SD；如果与肿瘤相关的临床症状恶化逐渐明显，则被判定为 PD。PD 的日期确定义为首次增加类固醇皮质激素剂量的时间点

注：a.不可测量病变的判定为进展需要病变的垂直直径至少增加5 mm × 5 mm 至≥0 mm × 10 mm，并应添加到肿瘤的总体大小中。靶病灶和进展的不可测量病灶的总体垂体直径之和需要增加≥5%，或体积增加≥40%时，方可判定为 PD。

b.判定非靶病灶的进展需要其垂直直径乘积之和增加≥25%或病变体积增加≥40%。并这应该加到靶病灶大小的总和中。靶病灶和进展中的非靶病灶的垂直直径乘积之和增加≥25%，或体积增加≥40%，方可判定为 PD。在靶病灶 SD 或 PR 时，仅基于非靶病灶的进展来确定为总体进展并不常见。

诊疗流程（图 38-1～38-2）

〔图：38-1 GBM 诊疗流程〕

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〔图：38-2　GBM 治疗流程图〕

备注：TMZ： temozolomide，替莫唑胺；KPS： Karnofsky，performance status；TTF： tumor-treating fields，肿瘤治疗电场。

参考文献

[1] National Comprehensive Cancer Network. (2023). Central Nervous System Cancers (NCCN Guidelines Version 1.2023). National Comprehensive Cancer Network. Retrieved from https://www.nccn.org

[2] Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol,2021,23(8):1231-1251.

[3] Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA,2017,318(23):2306-2316.

[4] 国家卫生健康委员会医政医管局,中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会. 脑胶质瘤诊疗指南(2022 版). 中华神经外科杂志,2022,38(8):757-777.

[5] Weller M, van den Bent M, Preusser M, et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol,2020,18(3):170-186.

[6] Le Rhun E, Seoane J, Salzet M, et al. Liquid biopsies for diagnosing and monitoring primary tumors of the central nervous system. Cancer Lett,2020,480:24-28.

[7] Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol,2010,28(11):1963-1972.

[8] Wen PY, van den Bent M, Youssef G, et al. RANO 2.0: update to the response assessment in neuro-oncology criteria for high- and low-grade gliomas in adults. J Clin Oncol, 2023,41(33):5187-5199.

[9] McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: clinical presentation, diagnosis, and management. BMJ,2021,374:n1560.