Leber先天性黑矇

进而引起眼窝凹陷。

部分 LCA 的患者合并圆锥角膜，表现为非炎症性退行性角膜变薄、隆起，导致视力进一步下降，其具体病因仍不明确，可能与遗传因素、对角膜的揉擦（指眼征）、毒性因素（视网膜细胞死亡）等有关。病理上圆锥角膜是由于 Bowman 膜的溶解所致，有研究发现相应酶的活性升高。合并圆锥角膜的 LCA 患者也常伴发白内障，可能与遗传、环境和毒性因素有关，视力会进一步下降。

辅助检查

1. ERG 对于 LCA 的诊断非常重要，表现为波形记录不到（熄灭型）或各波振幅严重降低，提示患者视网膜的功能严重受损。不同患者受累的细胞有一定差异，有横断面研究表明 GUCY2D 基因变异的患者 ERG 的视锥功能受损更严重，而有病例对照研究显示 AIPL1 基因变异的患者视杆细胞功能受损更严重。

2. 患者眼底自发荧光可以评估 RPE 层的状态，LCA 患者的表现差异较大。有的基因型（如 RPE65、CRB1）LCA 患者自发荧光明显减弱甚至表现为无荧光，而某些基因型（如 GUCY2D）的 LCA 患者自发荧光则基本正常。

3. 光相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）能够评估患者视网膜结构的受累程度。例如，有病例对照研究显示 CRB1 基因变异的患者的 OCT 表现为视网膜厚度增加，但缺少正常的层次，中心凹厚度下降。有病例报道显示 RPGRIP1 基因变异患者的中心凹厚度正常，但是在中心凹以外的区域，视网膜厚度迅速下降。RDH12 基因变异患者 OCT 可以表现为眼球壁后凹陷、视网膜脉络膜严重萎缩，或者表现为单纯的视网膜外层组织萎缩变薄。上述研究证据说明 OCT 检查在不同基因变异的 LCA 的鉴别中发挥一定的作用，而且可以评估视网膜病变的严重程度。

诊断

LCA 诊断标准：① 6 个月龄前出现严重视力低下或盲，可伴有眼球震颤、指眼征、瞳孔对光反射迟钝等；② ERG 波形记录不到或严重降低；③ 不伴有或伴有其他眼部或其他系统的先天发育异常。

鉴别诊断

LCA 临床上容易被误诊的疾病包括全色盲、先天性静止性夜盲、眼型白化病和视神经发育不良等。① 眼型白化病是一种非进行性的 X 连锁视网膜退行性疾病，患者在出生后不久即表现为视力低下、眼球震颤。眼型白化病的临床表现还包括眼部的色素脱失、黄斑中心凹发育不良和视交叉纤维过度交叉，致病基因为 OA1。眼型白化病可以通过 ERG 与 LCA 鉴别，眼型白化病的患者 ERG 基本正常，而且检查患儿母亲的眼底自发荧光，可见泥浆泼溅样的改变，也提示遗传方式为 X 连锁。② 全色盲（achromatopsia, ACHM）是一种静止性视网膜病变，患者视力低下、但多数能达 0.1，畏光、色觉异常，眼底无明显异常，OCT 显示黄斑中心凹处椭圆体带不连续，可伴有眼球震颤。如不进行 ERG 或基因检测，婴幼儿期全色盲与 LCA 难以鉴别。ACHM 属于视网膜功能异常，ERG 表现为反映视锥系统功能的波形记录不到或者严重下降，而视杆系统功能正常。③ 视神经发育不良（optic nerve hypoplasia, ONH）是儿童视力低下的重要原因，主要病理机制是视网膜神经节细胞轴突的萎缩变性。该病相对常见，表现为先天视力低下、眼球震颤、视盘小且常有双缘征、视盘发出的血管较迂曲，部分患者可合并胼胝体和/或透明隔异常，眼底检查除视盘异常外，其他部位眼底正常。大部分 ONH 患者 ERG 波形正常，可与 LCA 鉴别。④ 先天性静止性夜盲（congenital stationary night blindness, CSNB）是一种罕见的非进展性视网膜

疾病，表现为夜盲、视力下降、屈光不正及眼球震颤。CSNB 有常染色显性遗传、常染色隐性遗传及 X 连锁遗传三种遗传方式。CSNB 是光感受器细胞与双极细胞之间的传导障碍性眼病，部分临床表现与 LCA 相似，包括眼球震颤和视力异常等，ERG 有助于鉴别诊断。CSNB 的 ERG 特征为在暗视 3.0/10.0 刺激下选择性 b 波振幅下降（负波形）以及 OPs 组数减少。

治疗

LCA 的患者在有效治疗广泛开展之前，绝大多数预后较差，在孩童时期即成为法定盲人。因 LCA 属于罕见病，致病基因多、发病机制复杂、患者临床异质性大，患者年龄与病情严重程度并不直接相关，个体差异非常明显。因此大规模的队列研究往往需要多中心协作，耗费高、难度大，而且治疗时间窗的选择、入选标准的确定都相对比较困难。目前各种新技术在 LCA 治疗方面的探索进入了新时代，主要包括基因治疗（基因替代、基因编辑等）以及药物治疗等。

1. 基因治疗 针对大部分隐性遗传性视网膜疾病的基因治疗策略主要是基因替代法，例如针对 RPE65 基因变异的 LUXTURNA®，就是运用重组 AAV（rAAV）携带 RPE65 基因进行视网膜下腔注射，使视网膜色素上皮细胞表达有功能的 RPE65 蛋白。Luxturna 是目前唯一获批在美国以及欧洲等国上市的针对遗传性视网膜变性的基因治疗药物。此临床试验招募了 20 名 3 岁以上的患者，双眼先后接受了 AAV2 载体介导的基因治疗（间隔 6～18 天）。主要观察终点是治疗一年后在多种光照度下的行为能力测试。结果显示治疗安全有效，治疗组和对照组之间有显著差别，没有严重的并发症发生。除了 RPE65，目前还有 GUCY2D 相关 LCA 的Ⅰ期临床试验（NCT03920007）、AIPL1 相关 LCA 的基因治疗试验等正在进行中，目前结果还没有报道。

基因治疗也还存在很多难以解决的问题和挑战，如治疗时机的选择、患者入选标准、基因载体的安全性和转染效率等，治疗后的远期效果等还需要研究者不懈的努力和探索。

2. 药物治疗 视循环的调节物用于治疗 LCA 的研究在过去十年中也有进步和发展，其主要目标是清除各种视黄醛衍生物的堆积以及补充必要的视循环中间物。在 RPE65 和 LRAT 相关 LCA 患者中，全反式视黄醛不能转化成 11-顺式视黄醛，导致视循环障碍，最终引起视网膜退行性病变和视力丧失。有研究尝试给患者口服补充 9-顺式视黄醇乙酸酯（QLT091001），其中一项 2013 年完成的研究纳入了 18 名患者，每日口服给药，服用 7 天。其中 44% 的患者视功能有改善，但是在随访 2 年后，11 名患者恢复到了他们基线的视野水平，10 名患者恢复到了基线视力水平。

除了基因治疗和药物治疗，也有研究在视网膜芯片、光遗传学以及干细胞来源-RPE 移植方面做了一些基础研究，因其研究较少，而且尚未进入 LCA 的临床试验，故在此不再详述。

并发症监测

关于 LCA 的治疗，目前多局限于并发症的处理，如白内障、圆锥角膜、黄斑囊样水肿等。一篇综述性研究结果不建议患者额外补充维生素 A、矿物质或者氨基酸类的营养品。曾有研究表明紫外线照射会导致视网膜的氧化应激反应，而且有些基因型（如 GUCY2D）的畏光非常明显，因此户外光线的防护也是必要的。另外，矫正屈光不正、佩戴低视力助视器、接受一些教育工作方面的指导建议，对患者也可以起到一定的帮助。对于婴儿时期就视力严重低下的患者，其语言、行为以及社交能力发育方面都会受到影响，因此有时候需要多学科的协作指导。

诊疗流程

LCA 具有基因变异多样性及临床表型的多样性，因此需要充分利用相关检查设备或项目对患者病情进行分析，对基因型与临床表型之间关系的深刻了解有助于本病的诊断。根据患者的视功能和配合情况，临床检查包括：①最佳矫正视力；②验光；③ ERG；④眼底照相；⑤自发荧光；⑥ OCT；⑦视野等。

诊断流程（图 43-1）

〔图：43-1 Leber 先天性黑矇诊疗流程〕

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