Lennox-Gastaut综合征

概述

Lennox-Gastaut 综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一种严重的儿童期发育性癫痫脑病，该综合征的特点是：①18 岁前起病，具有多种发作形式的药物难治性癫痫（发作类型须包括强直发作）；②常伴认知及行为障碍，认知及行为障碍可在癫痫发作起病后出现；③脑电图表现为弥漫性慢棘慢复合波和广泛性阵发性棘波节律。LGS 患者癫痫发作频繁且难治，可引起跌倒受伤和进行性认知障碍，严重影响健康，治疗具有挑战性，需要综合管理以及社会支持。

病因和流行病学

LGS 是一种罕见的癫痫综合征，发病率为(0.1～0.28)/10 万，约占所有癫痫患者的 1%～2%。多发生于 1～8 岁儿童，以 3～5 岁最多见，男性较女性更常见。LGS 常可由婴儿期起病的癫痫综合征演变而来，其中约 20%为婴儿癫痫性痉挛综合征。

虽然 LGS 在表型上是一种同质综合征，具有明确的临床模式和典型的脑电图特征，但其病因多种多样，约 65%～75%的患者病因明确，包括结构性、感染性、免疫性、遗传性及代谢性等。结构性病因最常见，主要包括局灶性或弥漫性皮质发育畸形、结节性硬化、肿瘤或获得性脑损伤（如缺血缺氧性脑病、脑血管事件、脑炎、脑膜炎）等。神经囊虫病、Sturge-Weber 病及下丘脑错构瘤所致 LGS 病例也有报道。拷贝数变异、染色体异常、单基因（如 GABRB3、ALG13、SCN8A、STXBP1、DNM1、FOXG1、CHD2 等）新发变异、线粒体环基因变异等遗传性病因亦可导致 LGS。此外，部分皮质发育畸形患者亦发现存在有遗传性病因，如 DCX 基因变异、GPR56 基因变异、染色体 22q11.2 缺失等。极少数情况下，LGS 是由神经代谢障碍或免疫学病因引起。

临床表现

LGS 常在 18 月龄至 8 岁龄间起病，高峰年龄为 3～5 岁龄，10 岁后起病较为罕见。神经系统检查常存在异常（如锥体束征），多与潜在的病因相关。大多数 LGS 患儿在癫痫发作前即存在精神运动发育障碍，少数出现癫痫发作时发育和行为正常。频繁癫痫发作后可出现精神运动发育的停滞或倒退。绝大多数 LGS 的病程会持续到患儿成年后，且癫痫发作为药物难治。

LGS 存在多种癫痫发作类型，包括强直发作、不典型失神发作、全面强直-阵挛发作、肌阵挛发作和局灶性发作。强直发作是 LGS 中最核心和最常见的发作类型，其中睡眠中强直发作最具特征性，也是诊断的必要条件。强直发作的持续时间通常很短暂。根据受累肌群的严重程度不同，强直发作可仅局限于头部和躯干屈曲，表现为呼吸暂停、张口、眼球上翻（轴性强直性发作），或伴有上肢抬高、外展、半屈和肩部抬高（轴肢带强直性发作）。如果大部分肌肉受累，包括肢体远端，可观察到下肢伸展或屈曲（全身性强直性发作）。患者站立时出现强直发作，可能会突然失去平衡而摔倒受伤（跌倒发作）。睡眠中表现轻微的强直发作常常被忽略。

不典型失神发作是 LGS 的第二个特征发作类型，可以在大约三分之二的患者中观察到。与典型失神发作不同，不典型失神发作起止不清晰，持续时间通常更长，患儿呈“模糊”状态，但一定程度可以继续活动，因此辨识困难，可能伴随口周和眼睑肌阵挛，出现流涎和头部缓慢下沉动作。

LGS 患儿还可出现失张力发作，肌阵挛-失张力发作或肌阵挛发作，表现为头部、躯干或肢体肌肉张力突然丧失减低或抽动，严重时可致站立时突然摔倒。患儿还可出现全身性

强直-阵挛、全身性阵挛和局灶性癫痫发作，甚至反射性发作，比如由进食、惊吓等引起的癫痫发作。心因性、非癫痫性发作也可能发生，并与其他发作并存。在 LGS 的成人患者中，不典型失神发作和强直发作仍常见，失张力发作多缓解。

非惊厥癫痫持续状态在 LGS 患儿中也较为常见，主要为不典型失神发作、强直发作持续状态，患儿可表现为持续数天或数周的隐匿的混乱状态，不典型失神发作持续状态可能难以识别，特别是在严重智力障碍的患儿，脑电图可表现为 2-3Hz 高波幅棘慢复合波、慢波持续发放；强直发作持续状态初期，患儿在强直性发作的间歇可保持意识，能够说话、吃饭和行走，随着发作后意识逐渐模糊，伴有吞咽困难和呼吸道阻塞。在极少数情况下可能发生危及生命的自主神经功能障碍（如呼吸衰竭、高热、心动过速）。

随着 LGS 病程发展，患儿可逐渐出现精神运动发育迟滞，甚至倒退。约 90%以上的 LGS 患儿伴有中度至重度智力障碍。儿童和青少年期，患儿常出现多动、攻击、孤独症谱系障碍和睡眠障碍等精神行为问题。

辅助检查

1. 脑电图（electroencephalogram, EEG） 应按国际标准 10-20 系统进行记录，包含清醒和睡眠期，同时记录表面肌电图、心电图，必要时进行包含呼吸监测的多导记录.

LGS 的 EEG 异常包括背景活动异常，发作间期 EEG 异常及发作期 EEG 异常：背景活动异常多表现为频率变慢、节律差，甚至表现为弥漫性慢波；发作间期 EEG 包括两种特征性图形，是诊断 LGS 的必备性条件，分别为：① 广泛性 1.5～2.5Hz 慢棘慢复合波：双侧同步化的棘波（70ms）或尖慢波（70～200ms）后紧跟着负相高幅慢波（350～400ms）发放，通常以前头部为著、频率≤2.5Hz。② 睡眠中广泛性阵发性棘波/快波节律(10Hz 或以上)，表现为 10～20Hz 低-高波幅的快节律爆发，持续 0.5～10s 不等。此外，发作间期 EEG 还可见局灶性、多灶性或一侧性棘慢复合波；强直发作的脑电图表现为双侧 10Hz 或更高频率的快波活动爆发伴募集节律。慢棘慢复合波图形可与不典型失神发作相关联，但有时不易与基线状态区别，难以明确分辨其是否为发作期图形。此外，还可监测到肌阵挛性发作、失张力发作和局灶性发作等。

2. 头颅影像学 结构性病因是 LGS 最常见的病因，因此建议早期完善头颅磁共振检查，对于明确病因、指导治疗具有重要意义。头颅 CT 可作为补充手段，尤其怀疑存在钙化时，其余功能性影像学结论不统一，可根据实际情况选择，包括正电子发射断层成像（PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、功能性磁共振成像（fMRI）等。

3. 遗传学检查 必要时进行遗传学检查，可根据需要选择染色体核型分析、单基因测序、染色体微阵列芯片检测、癫痫基因检测包、全外显子测序等，或联合多种方式。

4. 其他 极少数情况下，LGS 由神经代谢障碍、免疫性等病因引起。影像学或遗传学检查未明确病因时，应考虑完善代谢检查。必要时进行免疫相关检查。

诊断

根据病史、多种类型的癫痫发作及 EEG，具有以下特点可诊断 LGS：① 多种癫痫发作形式：强直发作（睡眠中，必备），除强直发作之外至少存在以下任意一种发作：不典型失神、失张力、肌阵挛、局灶知觉损害、全面强直阵挛、非惊厥性癫痫持续状态、癫痫性痉挛失张力发作等，癫痫发作常常药物难以控制；② 特征性 EEG 表现：发作间期弥漫性慢棘波复合波（1.5～2.5 Hz）及睡眠中的棘波/快波节律；③ 智力障碍/发育迟缓，常伴行为异常。

鉴别诊断

常见的需要与 LGS 鉴别诊断的疾病包括:

1.婴儿癫痫性痉挛综合征 (IESS)　IESS 可发展为 LGS, 转型期往往难以区分两者。与痉挛发作不同的是, 强直发作通常持续超过 3 秒, 且睡醒时不会成簇发作。脑电图特点为发作间期高度失律.

2.癫痫伴肌阵挛-失张力发作(EMAS, Doose 综合征)　多数 EMAS 患者癫痫发作前发育正常, 主要的癫痫发作形式为肌阵挛-失张力发作、失张力发作, 一般没有局灶性发作, 脑电图表现为更快的广泛性棘慢复合波 (常大于 3Hz) 。

3.Dravet 综合征　大多数病例由 SCN1A 基因突变所致, 特点是 1 岁以内起病, 发热诱发的长时程半侧阵挛性癫痫, 容易出现癫痫持续状态, 强直性发作有时在疾病后期出现, 脑电图特征有别于 LGS, 1 岁以内多正常, 1 岁以后出现全导棘慢波、多棘慢波, 常有局灶性或多灶性放电, 闪光刺激容易诱发癫痫样放电.

治疗

1.治疗原则　在明确病因的基础上, 给予针对病因的特定治疗, 是提高 LGS 无发作率的关键。导致 LGS 的病因复杂多样, 可以是遗传性、代谢性病因, 亦可为结构性病因, 明确病因对于精准治疗、提高疗效非常重要。LGS 是最难治的癫痫综合征之一, 多数 LGS 患者无特效的治疗手段, 预后较差, 实现癫痫无发作较为困难, 因此多数患者的治疗目标是最大程度地降低癫痫发作频率及严重程度, 减少药物不良反应的发生, 减缓认知受损和改善生活质量。治疗手段包括药物治疗和非药物治疗, 前者主要为多种抗癫痫发作药物, 非药物治疗包括生酮饮食、外科手术治疗和神经调控 (包括迷走神经刺激术或脑深部电刺激) 等治疗手段。此外, LGS 患者的治疗需要社会心理支持等综合管理.

2.抗癫痫发作药物治疗　我国《临床诊疗指南——癫痫病分册》 (2023 修订版) 建议 LGS 一线药物为丙戊酸、拉莫三嗪, 添加药物有托吡酯、卢非酰胺、氯巴占、大麻二酚, 可考虑的药物有左乙拉西坦和非尔氨酯, 可能加重的药物有卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、普瑞巴林、替加滨、氨己烯酸。进行必要的联合治疗, 如丙戊酸联合拉莫三嗪。英国国家健康与临床优选研究所 (NICE) 指南也肯定了丙戊酸和拉莫三嗪在 LGS 治疗中的地位。静脉注射苯二氮䓬类药物有可能加重强直癫痫发作, 需密切监测.

3.生酮饮食　生酮饮食是一种高脂肪、适度蛋白质和低碳水化合物的饮食, 多个研究已经证实其用于治疗 LGS 有一定效果。约翰霍普金斯大学对 71 例 LGS 患儿进行的一项研究发现, 接受生酮饮食治疗 12 个月时, 31 名儿童(44%)癫痫发作减少 50%以上, 其中 14 人(20%)癫痫发作减少 90%以上, 1 人(1%)癫痫控制无发作。另有 18 项生酮饮食研究纳入了 189 名 LGS 儿童的结果, 数据显示经 3～36 个月生酮饮食治疗后, 88 例患儿(47%)癫痫发作减少 50%以上, 其中 31 例患儿(16%)癫痫控制无发作.

4.外科治疗: 包括切除性外科手术和姑息性外科手术。对于有明确致痫灶且致痫灶位于脑非重要功能区的手术风险较低的药物难治性癫痫患者, 应尽早考虑切除性手术。包括海马前颞叶切除术、致痫灶切除、脑叶切除、多脑叶切除、大脑半球切除 (离断) 术等. 影像学没有结构性改变的部分性药物难治性癫痫, 如果通过高分辨率核磁共振成像、功能性影像或颅内埋藏电极等手段能够定位致痫灶的, 也可考虑手术治疗。美国癫痫年会发布一项 LGS 手术治疗转归的研究结果。36 例 LGS 患者接受外科手术, 随访 6 月-6.6 年, 53% 患者术后无发作, 另外 28%患者发作下降 50-90%。胼胝体切开术是一种姑息性治疗方法, 50%-90%的受试者临床改善, 癫痫发作频率降低 50%以上, 对于减少失张力性和强直性癫痫发作以及全身性强直-阵挛发作时的跌倒尤其有效.

5.神经调控治疗: 包括迷走神经电刺激 (VNS) 、脑深部电刺激 (DBS) 、脑皮质电刺激、经颅磁刺激、反馈式神经电刺激等。VNS 在难治性癫痫患者 (包括一些 LGS 病例)

中的作用和有效性得到证实，LGS 组有超过 50% 的应答率。近年报道，DBS 治疗 LGS 在一些患者也取得较好疗效。少数报道切除性癫痫手术可用于治疗有局部病变的 LGS 患者，通常认为这些病例可能对应于继发性双侧同步的局灶性癫痫，当 MRI、视频 EEG 和功能神经成像有明确提示时，可以考虑该术式。

6.综合管理 为患者家庭和照顾者提供信息教育，提高对疾病的认识，设置合理的治疗目标，有助于在发病或病情变化时采取恰当的措施。采取头盔、轮椅等措施，避免因癫痫发作和跌倒造成的身体创伤。改善生活环境，避免事故发生，提高生活便利性及安全性。对 LGS 相关的行为异常和精神心理障碍等共患病进行治疗管理，合理应用精神类药物。

诊疗流程（图 44-1）

〔图：44-1 Lennox-Gastaut 综合征诊疗流程〕

参考文献

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