黑色素瘤

概述

黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤。我国黑色素瘤患者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面与欧美黑色素瘤患者有着显著差异。在亚洲人和其他有色人种中，黑色素瘤好发于肢端和黏膜，其中原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位包括足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；原发于黏膜的黑色素瘤约占20%～30%，包括直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽等部位。而在欧美黑色素瘤患者中，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和四肢皮肤；原发于黏膜的黑色素瘤只占1%～5%。

病因和流行病学

黑色素瘤的病因尚不明确。皮肤黑色素瘤的高危因素主要包括严重的日光晒伤史，皮肤癌病史，多发的或面积较大的色素痣、慢性炎症，不恰当的处理：如盐腌、切割、针挑、绳勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明确。黑色素瘤我国发病率相对较低，2020年发布的数据为0.9/10万，属于罕见病。

临床表现

包括原有色素痣的增大，颜色加深，局部形成肿物，伴破溃出血。黑色素瘤的病灶不一定是黑色，也可能表现为粉色、肉色等。位于深部的黑色素瘤可表现为出血、阻塞的症状，如鼻塞、鼻出血、阴道出血、排便不畅、便血等。

辅助检查

1.病理活检　病理活检是诊断黑色素瘤的金标准。

2.影像学检查　明确黑色素瘤之后，还需要了解肿瘤分期，因此需要进行分期检查，分期检查以影像学检查为主，包括PET-CT，MRI，CT，X线和超声等，通过影像学检查可明确肿瘤是否已发生转移，协助分期。

3.化验检查　黑色素瘤缺乏肿瘤标志物。在晚期黑色素瘤患者中，乳酸脱氢酶（LDH）可用于判断肿瘤负荷，但并不具有诊断价值。

4.基因检测　肿瘤组织的基因检测有助于判断患者预后，指导应用靶向药物。

诊断

黑色素瘤的诊断主要依赖病理。临床表现，影像学，化验和基因检测有助于完善诊断，判断预后和指导后续治疗。

鉴别诊断

常见的需要与黑色素瘤鉴别诊断的疾病包括：

1.脂溢性角化症　脂溢性角化症是常见的良性增生疾病，进展缓慢。通常好发于中老年人群，常见于面部，头皮，躯干四肢等部位，早期呈浅褐色，表面光滑或呈轻微隆起的斑片，部分有痒感。随时间推移可能逐渐变大、变厚，颜色加深、数量增多，变得干燥粗糙，部分可呈疣状增生，或形成油脂性痂皮，痂皮可部分脱落。脂溢性角化症的诊断通常由皮肤科医生的肉眼判断即可，部分疑难病理可由活检确定。

2.皮肤鳞癌　皮肤鳞癌是一种起源于表皮和/或附属器的角质细胞的恶性肿瘤，常好发于头面部，其次为上肢及下肢。临床表现包括红色角化性斑块或结节，可有溃疡鳞屑性斑

治疗

1. 手术治疗 黑色素瘤手术治疗包括早中期黑色素瘤的根治性手术和晚期黑色素瘤的姑息性手术。早中期黑色素瘤有可能通过手术治愈。

（1）扩大切除+前哨淋巴结活检

黑色素瘤在活检确诊后，应尽快完善分期检查，如无远处转移，局部病灶可切除，为降低局部复发率，应行原发灶扩大切除手术。同时根据肿瘤的浸润深度，判定切缘宽度，以及是否行前哨淋巴结活检。肿瘤浸润深度（Breslow 厚度）越深，要求的切缘越宽，但通常不超过2cm：①原位黑色素瘤，推荐切缘0.5～1cm；②深度≤1.0mm时，推荐切缘为1cm；③深度1.01～2mm时，推荐切缘为1～2cm；④深度2.01～4mm时，推荐切缘为2cm；⑤深度＞4mm时，推荐切缘为2cm。对于活检病理未能报告明确深度，或病灶巨大的患者，可考虑直接扩大切除2cm。外科切缘是指外科医师进行手术时测量到的临床切缘，而不是病理医师测量的大体或病理切缘。

肢端黑色素瘤患者的手术治疗具有一定的特殊性。既要考虑肿瘤切净，还要尽可能保留功能，尤其是手指功能。手足的皮肤和浅筋膜致密、坚厚，尤其以足跟、第一跖骨头和第五跖骨头这三处支持体重的三个支撑点更为明显，浅筋膜中结缔组织致密成束，纵横交错，连接皮肤和深筋膜，束间夹有大量脂肪，形成纤维脂肪垫，有利于耐受压力和横向剪力。这种结构在切除重建过程中造成了肢端与皮肤手术的差异：①切除后缺损面积难以横向牵拉缩小，也不会因切除后皮肤张力而使自然缺损面积扩大；②负重区或者骨面裸露的部分往往需要皮瓣覆盖，而不能单纯植皮；③手足肢端甲下黑色素瘤需要拔甲，切除和修复甲床，难以重建的病例需要进行截趾。

前哨淋巴结往往是皮肤黑色素瘤转移的第一站，前哨淋巴结活检是病理分期评估区域淋巴结是否转移的手段。对于肿瘤厚度大于0.8mm伴溃疡或大于1mm的患者应进行前哨淋巴结活检，通常不推荐对于原发肿瘤厚度小于等于0.8mm的患者行前哨淋巴结活检，但如溃疡、高有丝分裂率及淋巴与血管侵犯等危险因素存在（对前哨淋巴结活检中的指导意义有限，是否行前哨淋巴结活检需考虑患者的个人意愿。可于完整切除的同时或分次进行，前哨淋巴结活检有助于准确获得N分期、提高患者的无复发生存率，但对总生存期无影响。

（2）淋巴结清扫：对于显性淋巴结转移的Ⅲ期患者，建议行淋巴结清扫术；前哨淋巴结阳性患者可考虑行淋巴结清扫，亦可超声随诊。手术原则：要求受累淋巴结基部完整切除，腹股沟淋巴结清扫要求应在10个以上，颈部及腋窝淋巴结至少清扫15个。不建议做预防性淋巴结清扫术。

（3）姑息性手术治疗：对于无法根治性切除的病变，如存在局部出血、压迫等症状，可考虑手术解除相应症状。此次手术的目的仅为缓解临床症状，需结合患者生存预期、手术获益等综合考虑。

2.放射治疗 通常认为黑色素瘤对单纯放射治疗（简称放疗）不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。包括：不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第二次手术患者的原发病灶根治性放疗；原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手术患者原发灶局部术后辅助放疗；淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。黑色素瘤的辅助放疗主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率。

3.药物治疗 不可切除/转移性黑色素瘤的药物治疗。

4.化疗 传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，在黑色素瘤中的单药或传统联合用药有效率均不高，约10%～15%。在晚期黑色素瘤患者中，虽然单纯化疗或化疗联合方案并未带来生存获益，但仍是黑色素瘤治疗中不可或缺的手段。

5.靶向药物 针对BRAF V600突变的黑色素瘤，BRAF抑制剂显著提高晚期黑色素瘤的有效率。维莫非尼是2017年3月22日获得中国食品药品监督管理局批准治疗晚期BRAF-V600E突变的黑色素瘤的分子靶向药物，2019年12月18日国内批准了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂达拉非尼+曲美替尼（dabrafenib + trametinib）上市。BRAF抑制剂+MEK抑制剂有效率超过60%。中国黑色素瘤患者的KIT突变率约为10%，针对KIT突变的患者，国内目前获批的药物包括伊马替尼、尼罗替尼。针对NRAS突变的患者，MEK1/2抑制剂妥拉美替尼已于2024年3月15日批准上市，成为针对NRAS突变且PD-1单抗失败后的靶向治疗药物。

6.免疫治疗 以免疫检查点抑制剂为主的新型免疫治疗成为黑色素瘤的治疗的新手段，与传统化疗药比较，免疫治疗疗效更高，不良反应更易耐受。国内已有3种PD-1单抗获批用于晚期黑色素瘤的一线和二线及以上治疗，包括2018年7月25日获批的帕博丽珠单抗（2024年9月10日获得一线治疗适应症），2018年12月17日获批的特瑞普利单抗（2025年4月25日获得一线治疗适应症），以及2022年9月20日获批的普特利单抗。其他免疫治疗选择包括纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗、伊匹木单抗单药或联合溶瘤病毒局部注射，但国内尚未获批黑色素瘤适应证。

7.黑色素瘤术后辅助治疗 针对术后分期为ⅠB期以上的黑色素瘤术后高危复发患者，推荐进行药物治疗以降低复发转移风险。通常携带BRAF突变的患者推荐行BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（辅助治疗BRAF突变的患者）或者PD-1单抗治疗。针对肢端来源的患者首选大剂量干扰素治疗。针对黏膜来源的患者首选替莫唑胺联合顺铂的化疗方案。皮肤或原发不明患者则推荐PD-1单抗。

局部复发或者肢体的移行转移可采取的治疗方法有手术、瘤体内药物注射、瘤体内注射溶瘤病毒、隔离肢体热输注化疗（ILI），其他转移灶的局部治疗还包括射频消融、BCG、IFN或IL-2的瘤内注射。对于局部复发，手术仍是最主要的治疗方法。瘤体内注射可作为无法手术或因并发症无法进行隔离肢体热输注化疗的局部复发或者多处移行病灶的治疗方法。

8.对症支持治疗 适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外，应加强对症支持治疗，包括在晚期黑色素瘤患者中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病患者的血糖，处理胸腹水、黄疸等伴随症状。

对于晚期黑色素瘤患者，应理解患者及家属的心态，采取积极的措施调整其相应的状态，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。

诊疗流程(图48-1)

〔图：48-1 黑色素瘤诊疗流程〕

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