恶性高热

概述

恶性高热（malignant hyperthermia，MH）是一种与药物和遗传相关的骨骼肌疾病，患者暴露于诱发因素前通常没有典型的临床症状，已知的诱发因素包括吸入麻醉药，如氟烷、七氟烷、异氟烷、地氟烷以及去极化性肌松药琥珀胆碱，此外，剧烈运动，高热导致的高代谢状态也可能诱发发作。MH 以常染色体显性遗传为主，与骨骼肌兰尼碱受体钙释放通道受体（ryanodine receptor 1，RyR1）和 L 型钙通道（Caᵥ1.1）α1 亚基（calcium voltage-gated channel subunit alpha 1S，CACNA1S）突变相关，这些突变导致神经肌肉偶联异常。MH 爆发时的典型表现为高热、心率增快、呼吸加快、二氧化碳产生增加、酸中毒、高钾血症、肌僵硬以及横纹肌溶解，如果不及时处理，可能导致死亡。

病因和流行病学

MH 的易感个体通常是编码 Ca²⁺离子通道的 RyR1 或 Caᵥ1.1 基因发生突变，这两种基因与兴奋-收缩耦连密切相关。分子遗传学数据发现，MH 易感个体的位点异质性程度很高，大部分位点存在于 RyR1 基因中，目前已经发现 230 种相关突变，其中可检测的突变有 66 种；而存在于 CACNA1S 的位点的突变比例小于 1%，目前已知的相关突变有 4 种，可检测的有 2 种。

MH 的临床表现与骨骼肌细胞肌浆网内 Ca²⁺大量释放，导致肌浆内 Ca²⁺浓度增加有关。MH 的发生主要由于患者暴露于吸入麻醉药和/或琥珀胆碱时细胞内 Ca²⁺浓度增加，从而导致骨骼肌代谢异常，表现为肌肉收缩被激活，氧耗、CO₂ 产生、ATP 水解，热量产生均增加。肌浆/内质网 ATP 酶（SR/ER Ca²⁺ - ATPase，SEACA）钙泵激活，大量 ATP 被消耗，但其将 Ca²⁺转运回肌浆网的作用仍不足以降低胞浆内 Ca2+浓度，可能导致细胞内 ATP 水平下降，细胞膜完整性无法维持，细胞内的钾离子和肌酸激酶释放。

MH 还与牙关紧闭症，中央轴空病，King-Denborough 综合征相关。牙关紧闭症指使用琥珀胆碱后的咬肌和翼状肌痉挛而四肢松弛，15%的患儿可能出现 MH 的血气分析改变，50%可在肌肉活检时发现 MH 易感性。中央轴空病（central core disease，CCD）是一种罕见的先天性遗传性肌病，超过 90%的 CCD 存在 RYR1 基因变异，临床上，CCD 主要在婴儿期或儿童期发病，表现为四肢近端肌力及肌张力低下，并呈缓慢进行性加重，可伴有髋关节脱位、脊柱侧弯、足内翻等症状。King-Denborough 综合征表现为特殊面容特征（如眼距宽，斜视，低位耳，蹼颈）、身材矮小，发育迟缓，近段肌肌无力，脊柱侧弯，与 RYR1 基因突变有关。

在使用麻醉药物患者中，MH 的发病率为 1/10000～1/250000；然而在存在相关基因异常时，发病率可达 1/400。MH 主要发生在年轻男性（约 75%），它们的中位数年龄 22 岁，75%的 MH 患者之前至少经历过一次全身麻醉，而没有出现 MH 症状。MH 可发生于任何人种，还可以发生在猪，马，犬和小鼠等动物中。

临床表现

MH 的发生罕见，而且需要两个必要条件：基因易感性（通常难以发现）和诱发因素。绝大多数情况下是由麻醉药物诱发的，但偶尔可因为锻炼或者高热的环境引起。能诱发 MH 的麻醉药物，主要是吸入麻醉药（不包括 N₂O）和去极化肌松药琥珀胆碱。MH 可以发生在麻醉期间及麻醉复苏的早期（但不包括吸入药物停止使用 1h 后）。当使用琥珀胆碱时，MH 可能发生迅猛；动物实验发现，轻度的低体温，预给予巴比妥类药物、镇静药、丙泊酚，非去极化肌松药可延迟和预防 MH 的发生。

患者的最初症状和起病速度存在较大差异性，起病通常隐匿，但病情发展较快，后期肌僵硬和高代谢状态症状典型，容易识别。早期识别可以降低病死率，减少严重的并发症。MH 的早期症状包括心率增快，呼气末 CO₂ 增加（即使增加每分通气量后仍出现），肌肉强直（尤其在使用琥珀胆碱后），体温急剧升高。晚期表现为高钾血症、肌红蛋白血症和肌红蛋白尿、DIC 和心搏骤停等。

辅助检查

1. 肌纤维体外收缩试验（In Vitro Contracture Test, IVCT） 是 MH 诊断的金标准，它检测肌纤维在氟烷和咖啡因溶液中的收缩情况，目前有两种常见的检测方案：欧洲 MH 组织制定的 IVCT 和北美 MH 组织制定的咖啡因氟烷（Caffeine Halothane Contracture Test, CHCT），IVCT 的灵敏度和特异度是 99% 和 93.6%，CHCT 是 97% 和 78%。肌纤维体外收缩试验是有创检查，且费用较高。

2. 基因检测 阴性结果不能完全排除 MH 易感性（MH susceptible，MHS），目前可以检测出 66 种 RyR1 的相关突变，2 种 CACNA1S 的相关突变。肌纤维体外收缩试验阳性的人群，50%～80% 可发现 RyR1 的相关突变。

3. 血气分析 呼吸性酸中毒为主的混合型酸中毒，PCO₂ 增高，PO₂ 降低。

4. 生化检查 肌酸激酶增加，血钾增高，血浆肌红蛋白增加，尿液肌红蛋白增加，可出现肝肾功能及凝血功能异常

诊断

MH 的诊断需要综合诱发因素，临床症状，血气分析和生化检查，早期识别是关键。积极处理后，推荐患者和家属进行 MH 易感性检测（肌纤维体外收缩试验和基因检测）。

早期症状和体征包括：①代谢相关情况：异常 CO₂ 增高（呼气末 CO₂，自主呼吸时呼吸频率增加），氧耗增加，混合型酸中毒，大汗淋漓，皮肤红斑；②心血管系统： 心动过速，心律失常（尤其是室早和室早二联律），血压不稳定；③骨骼肌：牙关紧闭（使用琥珀胆碱后）全身肌肉僵直。

晚期症状和体征：高钾血症，中心体温快速增高，血肌酸激酶（creatine kinase, CK）显著增加，血肌红蛋白显著增加，肌红蛋白尿引起的尿色加深，严重的心律失常、DIC 和心脏停搏。

鉴别诊断

早期症状和体征不明显，需与以下情况鉴别：麻醉过浅和/或镇痛不足、感染、通气不足或新鲜气流过低、麻醉机故障、过敏反应、嗜铬细胞瘤、甲状腺危象、神经肌肉疾病、腔镜手术导致的呼气末二氧化碳增高、致幻药或毒品反应、抗精神病药恶性综合征等。

治疗

一旦怀疑 MH，及早启动治疗。根据临床症状及时调整治疗方案。

1. 立即停用所有可能诱发药物，高流量纯氧过度通气（2～3 倍的正常每分通气量），寻求帮助，改用无潜在诱发药物的麻醉方式（全凭静脉麻醉），告知外科医生，建议终止或延迟手术，撤除挥发罐，更换呼吸回路，并在吸入端和呼出端安装活性炭过滤器。

2. 丹曲林（dantrolene）是目前唯一可以有效控制 MH 症状的特效药物，国产丹曲林钠已批量生产，并投入临床使用。静脉注射 2mg/kg 首剂（每支 20mg，须 60ml 灭菌用水稀释），尽快从药房或者附近医院获取丹曲林，每个成年患者可能需要 36～50 支，重复输注丹曲林直到呼吸和循环症状稳定，最大剂量是 10mg/kg（如病情需要，可加大剂量）。

3. 监护 继续常规监测血氧饱和度，心电图，无创血压，呼气末二氧化碳，监测中心体温，建立大口径静脉通路，考虑动脉置管、中心静脉置管、留置尿管，抽取血样测量 K⁺，CK，血气分析，肌红蛋白，血糖，检测肝肾功能、凝血功能，检查股筋膜室综合征相关症状，严密监护至少 24 小时。

4. 对症处理 ①高热：静脉输注 2000～3000ml 4℃ 冰盐水；采用湿冷的床单，风扇，腋窝和腹股沟处放置冰袋进行体表降温。体温低于 38.5℃ 时停止降温。②高钾：葡萄糖 50g＋胰岛素 10U（成人）；氯化钙：静脉用 0.1mmol/kg；必要时考虑透析治疗。③酸中毒：通过高容量通气使动脉血二氧化碳分压正常；pH 小于 7.2 时静滴碳酸氢钠。④治疗心律失常：胺碘酮 300mg （成人，或者 3mg/kg i.v.）；持续心动过速可用β受体阻滞剂（如心得安、美托洛尔，艾司洛尔）；⑤维持尿量大于 2ml/（kg·h）：呋塞米 0.5～1mg/kg；甘露醇 1g/kg；并充分补液，可采用静脉晶体液如乳酸林格液或生理盐水。

MH 易感患者的麻醉处理

MH 易感人群发生 MH 的概率很低，但对于已知存在 MH 易感性的患者，麻醉管理应格外谨慎。首选区域阻滞或局部麻醉，如需全麻/镇静麻醉时，应选择静脉麻醉药，N₂O 和非去极化肌松药，避免使用吸入麻醉药和琥珀胆碱。在麻醉机的选择方面，优先考虑移除挥发罐的麻醉机；应提前准备，采取以下措施降低麻醉机中的残留吸入麻醉药浓度：移除挥发罐、更换全新的二氧化碳吸收剂、使用新的呼吸回路、根据生产厂家推荐的时长进行大流量新鲜气体冲洗，在吸入和呼出两端使用活性炭过滤器等。

诊疗流程（图 46-1）

〔图：46-1 恶性高热诊疗流程〕

参考文献

参考文献

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