多发性内分泌腺瘤病

概述

多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia, MEN）是一组临床异质性疾病，指在同一个患者体内，同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺肿瘤（增生）而产生的一种临床综合征，系常染色体显性遗传性疾病。通常具有家族聚集倾向，部分病例也可呈散发性。根据致病基因及临床表现的不同，目前主要包括 MEN1, MEN2, MEN4 三大类。

病因和流行病学

1.MEN1 OMIM #131100，与位于 11 号染色体长臂（11q13）上的 MEN1 基因失活突变有关。该基因属抑癌基因，编码 menin 蛋白，主要位于细胞核内，作为骨架蛋白能够与多种蛋白相互作用，具有调节转录、表观遗传修饰、维持基因组稳定性、DNA 修复、调节细胞分裂、信号转导、细胞运动等多种作用。MEN1 的发生符合“二次打击”学说，即患者通过遗传获得一个发生突变的等位基因（胚系突变），肿瘤部位的细胞通过体细胞突变获得另一个突变的等位基因。两个等位基因的突变导致该基因功能丧失，使细胞的生长失控，导致肿瘤的发生。因此，虽然 MEN1 在遗传方式上属常染色体显性遗传，但在肿瘤的发生机制上却是隐性的，需两个等位基因均发生突变。目前已报道超过 1300 种不同的 MEN1 基因突变位点。

2.MEN2 与位于 10 号染色体长臂（10q11）上的 RET 原癌基因激活突变有关，分为 MEN2A（OMIM #171400）、MEN2B（OMIM #162300）及家族性孤立性甲状腺髓样癌（FMTC, OMIM #155240）三型。目前在 MEN2A 中发现的 RET 突变大多为胞外半胱氨酸富集区或胞内酪氨酸激酶结构域内的错义突变。前者导致出现了不能配对的半胱氨酸，两个 RET 受体的半胱氨酸之间即可交联形成二硫键，形成共价二聚体，发生配体非依赖性酪氨酸激酶激活；后者可直接导致配体非依赖的受体激活。MEN2B 中的 RET 突变位点大多数发生在胞内酪氨酸激酶结构域。FMTC 多数与非半胱氨酸富集区的致病突变有关。在生理状态下，RET 主要表达于神经嵴来源组织，如脑、副交感和交感神经节、甲状腺滤泡旁细胞、肾上腺髓质、泌尿生殖道及甲状旁腺细胞，故该基因突变一般引起上述器官发生肿瘤性病变，受累内分泌腺体可同时或先后发病。

3.MEN4 OMIM #610755，与位于 12 号染色体长臂（12q13）上的 CDKN1B 抑癌基因失活突变有关。该基因编码核蛋白 p27，是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，调节细胞周期由 G1 期向 S 期转化。生理情况下，细胞周期进程是以 CDK 活化为基础，在正常细胞周期中，p27 的水平在 G0/G1 期升高，进入有丝分裂后，一系列的磷酸化反应会诱导蛋白酶体介导的 p27 降解，p27 水平迅速降低，从而有利于 CDK 活化，使细胞向 S 期转化。因此，当 p27 功能障碍时，细胞周期检查点缺失，细胞增殖不受控制，导致肿瘤的发生。

临床表现

1.MEN1 国外多数研究报道人群患病率约（1～3）/10 万，男女患病率大体相当，多在 30～50 岁发病。MEN1 的临床表现取决于肿瘤发生的部位，以及肿瘤具有的内分泌功能。其中主要的临床表现包括原发性甲状旁腺功能亢进症（简称原发性甲旁亢，发生率约 95%）、胃肠胰神经内分泌肿瘤（55%～70%）和垂体腺瘤（40%）。患者可出现相应临床表现：（1）原发性甲旁亢：高钙血症、泌尿系结石、骨质疏松等；（2）胃肠胰神经内分泌肿瘤：主要为胃泌素瘤和胰岛素瘤，前者可出现反复消化性溃疡、水样泻，后者表现为反复低血糖发作；（3）垂体腺瘤：以泌乳素瘤引起的闭经、不育、溢乳多见，也可表

现为肢端肥大症、库欣病等。此外，还可出现肾上腺、胸腺和支气管的神经内分泌肿瘤及皮肤、中枢神经系统、乳腺、生殖系统（卵巢及子宫）的非神经内分泌肿瘤等。

2.MEN2 患病率约（1～10）/10 万，男女患病率相当，大部分表现为 MEN2A 型（>80%），又称 Sipple 综合征，主要组分包括甲状腺髓样癌（近 100%）、嗜铬细胞瘤（约 50%）及原发性甲旁亢（约 30%）。MEN2B 是 MEN2 中侵袭性最高的亚型，与 MEN2A 不同，MEN2B 常由于新发 RET 基因胚系突变所致，易延误诊断。该型主要临床表现包括甲状腺髓样癌（100%）、嗜铬细胞瘤（约 50%）、唇/舌黏膜或黏膜下多发性神经瘤、类马凡征面容/体型、巨结肠等。FMTC 是最轻型的 MEN2，仅有甲状腺髓样癌。

3.MEN4 MEN4 与 MEN1 有相似的临床表现，最初即是在未能发现 MEN1 基因突变的 MEN1 病例中发现的本病。近年来，随着 MEN4 病例报道的增多，也逐步发现了二者的区别。与 MEN1 类似，原发性甲旁亢也是 MEN4 最常见的组分，但外显率较 MEN1 偏低（75% vs. 95%），诊断年龄偏晚（53 岁 vs. 40 岁），且常表现为单个腺体受累。垂体腺瘤方面，二者外显率相似（40% vs. 50%），但与 MEN1 常见泌乳素瘤不同，MEN4 中促肾上腺皮质激素腺瘤比例较高（40%）。MEN4 中神经内分泌肿瘤外显率约 20%，常见肿瘤部位包括胰腺、小肠及肺。此外，在 MEN4 中还可见其他非神经内分泌肿瘤的报道，如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、血管平滑肌脂肪瘤、脑膜瘤、肾上腺肿瘤等。

辅助检查

1.甲状旁腺 甲状旁腺激素、血钙、血磷、游离钙（有条件时）、24h 尿钙、尿磷、骨转换指标；甲状旁腺超声及甲状旁腺 MIBI 显像等定位检查；进行肾功能、泌尿系超声、骨密度、X 线平片等检查评估靶器官损害。

2.垂体 垂体前叶功能相关激素，包括促肾上腺皮质激素、血总皮质醇、24h 尿游离皮质醇、性激素、生长激素、胰岛素样生长因子-1、甲状腺功能；垂体 MRI 等影像学检查明确定位及肿瘤大小；必要时完善糖化血红蛋白、血脂、电解质、凝血、感染指标、骨转换指标、骨密度等评估并发症。功能试验方面，若怀疑生长激素瘤，需行口服葡萄糖生长激素抑制试验；若怀疑库欣综合征，需行小剂量地塞米松抑制试验。

3.胃肠胰 胃泌素、胰高血糖素、同步血糖+胰岛素等激素分泌功能评估；胰腺灌注 CT+薄扫、胰腺增强 MRI、生长抑素受体显像，必要时行 PET/CT 等定位检查。

4.肾上腺 血和尿儿茶酚胺及其代谢产物，肾素-血管紧张素Ⅱ醛固酮，促肾上腺皮质激素、血总皮质醇、24h 尿游离皮质醇、性激素；肾上腺 CT、生长抑素受体显像、MIBG 显像等定位检查；

5.甲状腺 甲状腺功能、降钙素，甲状腺超声。

诊断及鉴别诊断

1.MEN1 诊断要求满足以下三条之一：（1）患者存在 MEN1 相关的主要内分泌肿瘤（甲状旁腺肿瘤、胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤）中的两种；（2）患者存在一种 MEN1 相关主要内分泌肿瘤，同时具有临床诊断 MEN1 的一级亲属；（3）发现 MEN1 基因胚系致病突变。MEN1 需与其他可发生类似表型的疾病鉴别，如 MEN4、家族性低尿钙性高钙血症等。

2.MEN2 诊断需满足以下三条中的一条：（1）具备 MEN2 主要表现（MEN2A：甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、原发性甲旁亢；MEN2B：甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤、类马凡体型、角膜神经髓鞘化）中的 1～2 种，同时发现 RET 胚系突变；（2）具备 MEN2 主要表现中的 1～2 种，同时存在确诊 MEN2 的一级亲属；（3）在无常染色体显性遗传家族史和 RET 突变时，具备 MEN2 主要表现中的两种。FMTC 指家族中多人诊断甲状腺

腺髓样癌，同时不伴有 MEN2 的其他表现，但亦有初次诊断 FMTC，在后续随访中发现嗜铬细胞瘤或原发性甲旁亢的报道，因此 FMTC 和 MEN2A 可能很难截然分开，也有认为 FMTC 不应列为独立的疾病，而属于 MEN2A 的一种亚型。目前 FMTC 的诊断标准相对严格，即家族中存在 10 个以上确诊 MTC 的成员，多个成员（发病或携带 RET 突变）超过 50 岁，详细评估后除外嗜铬细胞瘤或原发性甲旁亢等 MEN2A 相关情况。MEN2 的各腺体病变应与相应的散发性病变，如甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和原发性甲旁亢等相鉴别。

3.MEN4 对于临床表现符合 MEN1，但未能发现 MEN1 基因突变的患者，如基因检测提示 CDKN1B 基因突变，可明确诊断。

治疗

MEN1 及 MEN4 所累及的内分泌腺体的病变为肿瘤性病变，因此多数情况下，手术治疗是首选方案，治疗的顺序取决于各种病变的严重程度；部分肿瘤，如泌乳素瘤、胃泌素瘤可选择药物治疗。

手术治疗是 MEN2 相关内分泌腺体病变的首选治疗方案，如同时存在多腺体病变，首先应考虑切除肾上腺嗜铬细胞瘤，其后尽快处理甲状腺髓样癌和甲状旁腺病变。对于存在多发转移或无法进行手术的患者，也可根据肿瘤类型、病变范围等选择放射治疗、化学治疗等其他治疗方案。

并发症监测

不同疾病类型及组分，并发症差异极大，较为常见的组分相关并发症如下：

1. 原发性甲旁亢 骨质疏松、骨折、肾结石等。

2. 垂体功能性腺瘤 肿瘤占位效应（如头疼、视野缺损等）及相关激素分泌过多导致的并发症，如库欣病患者可出现高血压、低钾血症、糖尿病、高脂血症、骨质疏松、机会性感染、血栓等；肢端肥大症患者可出现手足增大、高血压、糖尿病、病理性骨折、睡眠呼吸暂停、腕管综合征等。

3. 嗜铬细胞瘤 心脑血管疾病如儿茶酚胺心肌病、心律失常、脑卒中，糖尿病、便秘等。

诊疗流程（图 51-1）

〔图：51-1 多发性内分泌腺瘤病诊疗流程〕

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