神经母细胞瘤

概述

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）泛指一系列外周神经母细胞性肿瘤（包括：神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤），这些肿瘤起源于原始交感神经节细胞，是一组临床表现及预后差异很大的疾病，从肿瘤播散、转移、患儿死亡，到肿瘤发展成熟为良性的节细胞神经瘤或自发消退等不同临床转归均可出现。NB 可转移至淋巴结、骨髓、骨骼、硬脑膜、肝脏和皮肤，少数情况下也会转移至肺部和中枢神经系统，临床需要外科、内科、放疗科、移植科以及影像科、病理科、营养科、心理科、疼痛科等多学科联合诊治。

病因及流行病学

NB 来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可发生肿瘤。肾上腺是最常见的原发部位，其次是腹部、胸部、颈部和盆腔交感神经节，约 1% 的病人未能发现原发肿瘤。

NB 的发病机制涉及多种分子和细胞遗传学因素，NB 表现出的 1p、11q 缺失、17q 获得等染色体数目或结构的改变及基因改变，均与预后较差相关。基因改变包括 MYCN 扩增，ALK 和 PHOX2B 的种系或体细胞突变，ARTX 和 TERT 位点重排。MYCN 扩增、ATRX 和 TERT 突变在高危患者中占主导地位，导致端粒维持，并结合 RAS 和/或 p53 途径突变，增加肿瘤侵袭性，预后不良。此外，基因表达的失调，特别是 MYCN、ALK、PHOX2B、LIN28B 的过表达，通过改变细胞增殖与分化之间的平衡，在 NB 的发生和发展中发挥关键作用。

NB 几乎只发生于儿童，儿童占所有患者的 97%，每年发病率约(0.3～5.5)/10 万。大多为散发，仅有 1%～2% 的病例为家族性（即遗传性）。根据国家儿童肿瘤监测中心最新年报，NB 的发病率与年龄相关，诊断时的中位年龄为 17.3 个月，40% 的患者在 1 岁之前即被诊断。

临床表现

根据原发肿瘤和转移瘤灶的部位及范围，临床表现有所不同。局限性肿瘤患者可无症状，肿瘤晚期的儿童在就诊时一般状况差，通常有全身症状。

1. 一般症状　不规则发热、乏力、消瘦、纳差、贫血、骨痛、头痛、恶心、呕吐、腹泻等。

2. 肿瘤压迫症状　腹部肿瘤可表现为腹痛或腹部胀满感，腹部肿块，甚至肠梗阻、便秘、排尿困难等；胸部肿瘤可表现咳嗽、喘憋、呼吸困难等；颈部和纵隔肿瘤可出现 Horner 综合征（病灶同侧上睑下垂、瞳孔缩小和无汗症）、一侧上肢疼痛、活动及感觉异常等；椎旁肿瘤经神经孔侵犯椎管，引起硬膜外脊髓压迫从而出现疼痛、运动或感觉障碍、大便失禁和/或尿潴留。

3. 肿瘤浸润、转移瘤的症状　NB 常见的转移部位为骨髓、骨骼、肝、皮肤和淋巴结。转移至骨可表现肢体疼痛、跛行。肿瘤浸润眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑（浣熊眼）、眼球突出。肿瘤扩散至皮肤表现为可触及的无痛性皮下结节，可遍及全身。

4. 儿茶酚胺代谢物增高症状　包括发作性多汗、兴奋、心悸、面部潮红、苍白、头痛、高血压及心动过速等。

5. 其他原因不能解释的分泌性腹泻　是一种副肿瘤综合征，肿瘤分泌血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）而表现顽固腹泻。

治疗

1. 极低危、低危 NB 治疗 对于极低危、低危 NB，以手术切除为主。有症状、肿瘤未全切、术后进展、预后不良病理类型、不良分子生物学特征等病例，可给予化疗，化疗药物包括卡铂、环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷等，一般 4 个疗程。

2. 中危 NB 的治疗 病初未行肿瘤切除的患者，术前化疗 2～4 疗程，可行手术切除，术后根据残留病灶、病理、分子生物学等情况酌情给予 2～4 疗程化疗，总疗程 6～8 个。化疗药物包括卡铂、环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷等。

3. 高危 NB 的治疗 高危 NB 的治疗，包括三个阶段，即诱导治疗阶段（强化疗和手术）、巩固治疗阶段（造血干细胞移植和放射治疗）、维持治疗阶段（GD2 单克隆抗体免疫治疗和 13-顺式维 A 酸治疗）。

（1）诱导化疗：明确高危 NB 诊断后，接受诱导化疗，每 2 个疗程进行疗效评估，诱导化疗总疗程 6～8 个。国内国际各研究机构的诱导化疗方案有所不同，可参考选择。国家卫生健康委员会神经母细胞瘤诊疗规范（2019 版）应用长春新碱+环磷酰胺+阿霉素、顺铂+依托泊苷交替方案诱导化疗 7 疗程。中国抗癌协会 CCCG-NB-2021 专家共识及美国儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group, COG）应用环磷酰胺+托泊替康、顺铂+依托泊苷、环磷酰胺+阿霉素+长春新碱交替方案诱导化疗 6 疗程。国际儿童肿瘤协会欧洲神经母细胞瘤协作组（International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Group, SIOPEN）应用快速 COJEC 方案 8 周期诱导化疗，包括长春新碱+卡铂+依托泊苷、长春新碱+顺铂、长春新碱+依托泊苷+环磷酰胺交替，若转移灶对 8 疗程快速 COJEC 治疗反应不充分，可增加 2 疗程托泊替康+长春新碱+阿霉素。德国儿童血液肿瘤协作组（German Pediatric Oncology and Hematology Group, GPOH）应用顺铂+依托泊苷+长春地辛、长春新碱+达卡巴嗪+异环磷酰胺+阿霉素交替方案诱导化疗 6 疗程。

（2）手术：完全切除原发瘤灶及区域内转移淋巴结是最好的治疗方法，如果手术并发症不可接受，则行部分切除，残留病灶通过放化疗继续治疗。病初没有全身转移或无 IDRFs 的高危 NB 病例，可在病初先行原发瘤灶的切除；病初未行手术切除的高危患者，可于化疗 3～4 疗程后，待原发瘤灶缩小，肿瘤标记物下降，骨髓转阴，转移灶局限的情况下，行手术切除原发瘤灶。通过化疗使转移瘤灶局限后，可行手术切除转移灶，如肝或肺孤立病灶。持续存在的颈部转移灶可行颈部淋巴结清扫术。

（3）造血干细胞移植：高危组 NB 患者的巩固治疗阶段包括清髓化疗及自体造血干细胞移植，以进一步清除体内微小残留病灶。几项大型随机对照研究结果显示，与传统化疗（22%～31%）相比，自体造血干细胞移植治疗的 3 年无事件生存率（EFS）（34%～47%）明显提高。准备行移植的患者，可于完成手术及 6～7 疗程的诱导期强化疗后行自体造血干细胞移植。单次移植预处理方案可选择白消安 + 美法仑，或选择卡铂+依托泊苷 + 美法仑。串联自体造血干细胞移植可进一步加强巩固治疗，清除体内微小残留病灶，降低肿瘤负荷。串联移植的第一次预处理方案可选择塞替哌+环磷酰胺，第二次预处理方案为减量的卡铂+依托泊苷+美法仑。美国 COG 的一项随机临床研究显示，在诱导治疗后采用串联自体干细胞移植对比单次移植，可改善高危 NB 患者的无事件生存率，3 年 EFS 率为 62% vs.48%（P=0.006），而 3 年 OS 率 74% vs. 69%（P=0.25）；移植后患者继续给予 GD2 单克隆抗体免疫治疗，串联移植较单次移植，3 年 EFS 和 OS 均有改善（EFS:73.3% vs.54.7%，P=0.004；OS:84.0% vs.73.5%，P=0.04）。

6. 全身性疾病 以发热、骨痛、全身症状为表现者，需与感染性疾病、风湿热、骨髓炎、类风湿等全身性疾病相鉴别。完善影像学检查，必要时行全身 PET/CT 寻找原发瘤灶，并完善尿液或血清儿茶酚胺或代谢物检测。必要时需要行病理活检明确诊断。

诊疗流程 （图 53-1）

〔图：53-1 神经母细胞瘤诊疗流程〕

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