单基因非综合征性肥胖

概述

单基因非综合征性肥胖(monogenic non-syndromic obesity)是一种特殊类型的肥胖，其发生不依赖环境因素，通常由瘦素-黑素皮质素通路(leptin-melanocortin pathway)的单基因突变引起，导致能量稳态失衡和内分泌功能障碍。患者在5岁前就可出现严重肥胖，可伴有食欲亢进、胰岛素抵抗、基础代谢率降低或性腺功能减退症等症状。

病因和流行病学

非综合征性早发性重度肥胖患儿中约有7%的病例可能归因于单基因突变，目前下丘脑瘦素-黑皮质素通路中，有60多个蛋白质编码基因与单基因肥胖相关。脂肪细胞分泌瘦素，刺激表达前阿片黑素皮质素(pro-opiomelanocortin，POMC)的神经元分泌促黑素细胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH)，后者在下丘脑室旁核与黑皮素4受体(melanocortin 4 receptor，MC4R)结合从而抑制摄食。单基因肥胖的突变基因主要位于上述的瘦素-黑皮质素通路中，调节中枢神经对食物摄入的控制，进而影响能量平衡与体重。该通路最常见的致病基因包括：黑皮素4受体（MC4R）、瘦素（leptin，LEP）、瘦素受体（leptin receptor，LEPR）、前阿片黑素皮质素（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（proprotein convertase subtilisin/kexin type 1，PCSK1）、SIM BHLH 转录因子1（SIM BHLH transcription factor 1，SIM1）等。

单基因非综合征性肥胖多为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。最常见的与MC4R突变有关，在一般人群中的患病率为1:10000～1:2000，其他相对常见的LEP、LEPR、POMC、PCSK1等基因突变的发病率均小于1:1000000。

临床表现

单基因非综合征性肥胖的临床特征因所涉及的基因不同而差异较大，但食欲过盛、严重暴食症是该病最显著的特征之一，过度进食通常导致早发性重度肥胖。重度肥胖定义为：2岁以上BMI大于等于世界卫生组织标准的120%，或BMI大于等于35kg/m²，成年期BMI可超过40kg/m²。早发性肥胖是指5岁以前出现明显肥胖。大多数单基因非综合征性肥胖患儿自出生后出现生后体重迅速增加，由于中枢下丘脑和神经内分泌途径受损，患者出现强烈的寻找食物甚至偷窃食物的行为和永不满足的饥饿感。

MC4R基因突变患者还常表现为身材高大、体重增加和严重高胰岛素血症等表现，LEP和LEPR突变患者可能出现免疫功能异常和性腺功能减退症，POMC基因突变患者可表现为皮质醇功能减退、头发和皮肤色素沉着不足、新生儿低血糖、癫痫发作、胆汁淤积等，PCSK1突变患者还可出现低血糖、低促性腺激素性性腺功能减退、皮质醇功能减退、血浆胰岛素原水平升高和血浆胰岛素浓度低。单基因肥胖患者的认知发育通常是正常的，但由于体重过大可能出现运动发育延迟。

辅助检查

建议系统评估内分泌特征，如糖代谢指标(血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、口服葡萄糖耐量试验)、瘦素、肝肾功能、血脂、甲状腺功能、性激素、皮质醇及促肾上腺皮质激素、生长激素、胰岛素样生长因子、钙磷代谢指标等，可进一步进行心脏和腹部超声、发育评估、智力测试、四肢和头颅的影像学检查。

怀疑单基因非综合征性肥胖，基因检测是一个重要的辅助诊断工具，可检测相关致病基因，如MC4R、POMC、LEP、LEPR、PCSK1等，建议结合患者的临床表现、家族史

和其他相关检查结果，进行综合评估，以便准确诊断和制定个性化的治疗方案。基因检测亦可用于产前遗传咨询与诊断。

诊断

单基因非综合征性肥胖的诊断是基于早发性严重肥胖的临床表现、家族史、辅助检查及基因检测的综合评估。当患者在儿童早期即出现重度肥胖、出生后数年内体重迅速增加并伴有食欲亢进时，应考虑该病的可能。

鉴别诊断

1.多基因性肥胖　多基因肥胖是由多个基因的协同作用共同调控，致使个体更易发展为肥胖，与遗传因素密切相关，但其发病机制比单基因肥胖更加复杂。单个基因对肥胖形成的作用较小，但多个基因的累积效应在环境影响下可显著增加肥胖风险，同时也是基因与环境之间相互作用的结果。全基因组关联研究（GWAS）已识别出数百个肥胖表型相关的基因变异，如肥胖相关基因(fat mass and obesity-associated， FTO)、跨膜蛋白18(transmembrane protein 18， TMEM18)、SEC16 同源物 B(SEC16 homolog B， SEC16B)等。

2. 综合征性肥胖　综合征性肥胖较为罕见，是一类累及多器官系统的肥胖，常于2岁前出现肥胖，且伴有发育迟缓和先天性结构畸形，如Prader-Willi综合征常见下丘脑功能低下引发的内分泌紊乱，Alström 综合征可有渐进式神经性听力损失和视网膜锥杆营养不良、Bardet-Biedl综合征可有多指（趾）畸形、视网膜锥杆营养不良和认知障碍等。该类肥胖可行影像学检查骨骼异常，眼科检查发现视网膜病变、心脏和腹部超声筛查相关结构异常等，综合临床表现、临床评分和分子遗传学结果进行诊断。

治疗

目前，生活方式干预是治疗单基因非综合征性肥胖的基础。重点应放在营养管理和体育活动上，医护人员应与患者家庭共同制定饮食控制和能量消耗计划，还应组建多学科团队，针对肥胖相关并发症进行综合治疗。

减重手术是治疗严重肥胖有效的疗法之一。现有研究结果显示，减重手术的效果与突变位点及突变类型密切相关，且存在显著的个体差异，但安全性尚未明确。此外，单基因非综合征性肥胖患者通常在儿童期发病，关于儿童减重手术的研究仍然较为有限。因此，减重手术在单基因非综合征性肥胖患者中的广泛应用仍存在争议。

靶向瘦素-黑素皮质素途径的治疗，为单基因肥胖疾病提供了精准治疗的新方向。国外上市的美曲普汀（metreleptin）对由LEP突变引起的肥胖症具有较好的疗效，司美诺肽（setmelanotide）可治疗由LEPR、POMC和PCSK1突变所致的单基因肥胖症，然而，但上述药物在中国尚未获得批准。

诊疗流程（图50-1）

〔图：50-1 单基因非综合征性肥胖诊疗流程〕

参考文献

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