神经元蜡样脂褐质沉积症

概述

神经元蜡样脂褐质沉积症（neuronal Ceroid Lipofuscinoses，NCLs），又名 Batten 病，是一组遗传异质性溶酶体贮积病（lysosomal storage disorders，LSDs），特征为溶酶体自发荧光蜡样脂褐质沉积并进行性脑萎缩，临床主要表现为癫痫，进行性认知、运动能力下降和视力下降、丧失。该病于 1826 年由 Stenge 首次描述，认为其在儿童期起病，临床表现为进行性痴呆和失明。1903 年 Batten 在一种类似的临床疾病中首次描述了其神经病理学：脑部变性伴黄斑改变”。1963 年 Zeman 和 Alpert 在家族性黑矇性痴呆患者脑内发现其沉积物具有黄色自发荧光的特点，从而区别于其他代谢蓄积性疾病。1995 年通过遗传连锁分析方法发现了第一个与 NCLs 相关的基因。之后陆续发现该病各种族、各年龄组均可发生，由于种群遗传原因，某些类型在某些地区富集或缺失。

既往根据患者的发病年龄，将 NCLs 分为 4 型：婴儿型(infantile neuronal ceroid lipofuscionsis，INCL；又称 Haltia-Santavuor 病)、晚发婴儿型(late-infantile NCL，LINCL；又称 Janský-Bielschowsky 病）、青少年型 (juvenile NCL，JNCL；又称 Batten-Spielmeyer-Vogt 病，或简称 Batten 病)和成人型(adult NCL，ANCL；又称 Kufs 病)，晚发婴儿型又有各种变异型（very Late-infantile NCL，vLINCL）。后来，随着新的 NCLs 致病基因及相关临床疾病不断被发现，国际神经学专家将 NCLs 定义为：“一种进行性脑部变性疾病，大多合并视网膜变性，伴蜡样脂褐素或类似物质在细胞内贮积”，并于 2012 年提出了更新的分类系统。新的分类系统包含 7 个维度，在考虑到生化和临床表型的同时，涵盖了疾病的遗传背景特征，疾病分类根据致病基因进行简化和数字编码。迄今为止，基于特定的致病基因，已经确定了 13 种 NCLs 亚型(CLN1-8，CLN10-14)。

病因和流行病学

NCLs 患者共同的病理特征为自发荧光蜡样脂褐质（autofluorescent storage material，AFSM）沉积在中枢神经系统的神经细胞、皮肤上皮细胞和外周血淋巴细胞等细胞内，这些沉积物在电镜下呈嗜锇颗粒状、曲线体、指纹体或直线体状结构。目前关于 NCLs 基因的确切生理功能和疾病的病理机制尚不清楚，在不同类型 NCLs 患者中，这种特征性的 AFSM 是含有不同的脂质和蛋白质的复合混合物。血涂片检查发现空泡淋巴细胞是 CLN3 病的一个共同特征。每种类型的 NCL 都具有独特的病理机制，影响其溶酶体系统。实际上，在 NCLs 患者中看到的许多病理表现在其他 LSDs 及其他神经退行性疾病中也常常可见。

CLN1 病、CLN2 病、CLN5 病、CLN10 病、CLN13 病这 5 种 NCLs 是由可溶性溶酶体蛋白缺陷所致，其他已知类型的 NCLs 都是由内质网、溶酶体或胞质小泡穿膜蛋白缺陷所致。NCLs 蛋白缺陷对不同区域和细胞类型的影响有所不同，大脑和小脑萎缩伴侧脑室增大是不同 NCLs 患者的共有表现。现有的小鼠模型研究表明，丘脑和小脑是 NCLs 的易感区域，在不同类型 NCLs 中也发现患者大脑皮层的体感觉区受到的影响比运动区域更早、更严重。

对 NCLs 潜在病理和疾病机制的理解对于研发此类致死性疾病的治疗至关重要。虽然 NCLs 患者蛋白质功能障碍、溶酶体贮积和神经元死亡的具体发生机制尚不清楚，但目前已有各种 NCLs 研究动物模型。研究结果提示 NCLs 病理机制可能涉及溶酶体酸化、溶酶体分选、自噬、半乳糖脑苷脂转运和钙稳态等细胞稳态功能。

NCLs 虽然罕见，但是儿童最常见的神经退行性变病因。全球范围内的发病率和流行率尚不明确，不同国家或种族中 NCLs 各个亚型的发病率有很大的差异。美国的 NCLs 估计患病率为 1/100 万，意大利为 1.2/100 万，斯堪的纳维亚地区则高达 1/10 万，一般报告在

临床表现

NCLs 患者有显著的基因型-表型异质性，但所有 NCLs 患者都表现为进行性恶化临床病程，共同临床特征包括癫痫发作，进行性运动障碍、认知障碍和视觉障碍等，但症状出现的顺序和年龄很大程度上取决于 NCL 的分类。除 CLN10 病外，其他类型 NCLs 患者在起病前常有一段看似正常的精神运动发育。视网膜萎缩在 CLN1 和 CLN3 中常见，也见于 LICNL 中的 CLN5、CLN6、CLN7，少见于 CLN2、CLN8、CLN9 和 CLN10。典型的 INCL 患者起病年龄在 6～24 个月，常以运动发育落后为首发症状；LINCL 患者发病年龄在 2～4 岁，常以癫痫发作为首发症状，逐渐出现认知功能减退、共济失调和肌张力低下、肌阵挛，起病 2～3 年后出现视觉障碍、进行性加重最终导致失明。典型的 JINCL 患者发病年龄在 4～10 岁，视力丧失和视网膜变性为主要表现，而后出现进行性的全脑性痴呆、失明和失语，最后在 12～18 岁之间出现不能进食和不能行走。延迟性青少年型患者表现为在 10～20 岁出现视力损害，随后出现癫痫和痴呆。ANCL 患者发病年龄在 10～40 岁之间，平均发病年龄 30 岁，临床以慢性、进行性病程为主，亦有急性发作或迟发性（老年期发病）发病者，主要表现为进行性的痴呆和精神行为异常。CLN1 病、CLN2 病和 CLN3 病患者随着年龄增长可出现心脏传导异常。

1.具体的遗传学类型

CLN1 病：CLN1 基因编码溶酶体棕榈酰蛋白硫酯酶 1 (palmitoyl protein thioesterase 1, PPT1)，基因变异导致棕榈酰蛋白硫酯酶缺乏。CLN1 基因变异引起的 CLN1 病具有广泛的临床谱，典型病例起病多在婴儿期，也可以延迟到成年期。

典型 INCL 患者多在生后第一年出现精神运动发育迟缓，特别是精细运动能力，随后出现快速倒退、认知下降、癫痫发作、肌阵挛、共济失调和视力丧失；LINCL 患者于 2～4 岁起病，患儿出现视力和认知下降，随后出现共济失调和肌阵挛；JINCL 一般 5～10 岁起病，表现为认知下降，在青春期早期丧失运动能力并癫痫发作。大多数儿童都会出现睡眠障碍和烦躁。通常，儿童的手部运动特征与 Rett 综合征（Rett syndrome, RTT）非常相似，在疾病后期，四肢痉挛加重。成人起病型罕见，最初表现为认知下降和抑郁，之后出现共济失调、帕金森综合征和视力丧失。

CLN2 病：CLN2 基因编码溶酶体三肽基肽酶蛋白（tripeptidyl Peptidase, TPP1），基因变异导致三肽酰肽酶缺乏，该基因的变异与经典的 LINCL 相关。经典的 LINCL 患者多在生后第 2 年出现发育迟缓或倒退，尤其是在语言方面，随后出现难治性癫痫，伴有肌阵挛性抽搐和持续的发育倒退。视力障碍发生较晚，80%～90% 患者有视力下降。视网膜变性在黄斑处最明显，但没有“樱桃红斑”。4 岁以后起病的 CLN2 病儿童表型常更轻，共济失调更明显、癫痫更轻。与 CLN1 病类似，残留的 TPP1 酶活性与病程延长有关，保留少量活性 TPP1 的患者表现为缓慢的疾病进展。另外，还有一种发病更晚的变异型，常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 7 型(autosomal recessive spinocerebellar ataxia 7, SCAR7)，由于 CLN2 基因致病变异致 TPP1 缺乏引起，常无癫痫发作和视力丧失。

CLN3 病：CLN3 基因编码一种功能未知的疏水性跨膜蛋白。CLN3 基因变异引发 JINCL，与其他类型 NCLs 相比，CLN3 病表型异质性较低，患者通常 4～7 岁起病，表现为视力丧失。通常 1 年内从正常视力迅速进展到功能性盲。患者伴有色素性视网膜病变，

(0.1～7.0)/10 万，实际患病率可能比估计的患病率更高。

目前大多数流行病学研究是在欧洲开展的，在芬兰 INCL 较常见，意大利 LNCL 常见，德国以 JNCL 居多，北欧和英国最常见的是幼年型 CLN3 和晚期婴儿型 CLN2。我国尚无 NCLs 的发病率和患病率报道，北京大学第一医院神经内科袁云等曾报道在我国明确诊断的患者中以 JNCL 居多。

最初可能被诊断为色素性视网膜炎或视网膜锥体营养不良。大多数情况下，患者认知、言语和行动能力的退化发生在青少年早期，同时还会出现癫痫发作。癫痫发作可为全身性强直阵挛或部分性癫痫发作。可能经常出现攻击性、精神病、情绪障碍和焦虑等精神行为问题，重度口吃样构音障碍，运动迟缓，拖步，弯腰姿势。随着疾病的进展，肌阵挛性抽搐和帕金森样表现变得突出。逐渐失去沟通、行动能力。CLN3 病较常见的变异是跨越外显子 7 和 8 的 966 bp 的缺失，通常被称为 1 kb 的缺失，约 75% 的患者是该突变的纯合型，约 20% 的患者是该突变和另外一种罕见突变的复合杂合型。临床特征包括癫痫发作、进行性痴呆、共济失调和肌阵挛，通常不引起视力丧失。

vLINCL 可由 CLN5、CLN6、CLN7、CLN8 基因及其他未知基因变异引起。

CLN5 病：由于 CLN5 基因编码的溶酶体内可溶蛋白缺陷，导致线粒体 ATP 合成酶 C 亚单位沉积而致病。最初 CLN5 病报道来自芬兰，因此也称为“芬兰变异型”，但该病并不局限于芬兰裔，我国也有此型报道。患者于 2～17 岁发病，发病年龄中位数为 5 岁。最初的症状可能是在学龄前和学龄早期的反应迟钝和/或注意力不集中，随后出现发育倒退、视力障碍、共济失调、肌阵挛和癫痫，中位年龄为 8 岁。不典型病例则表现为成人期出现视力丧失、小脑萎缩和共济失调。

CLN6 病：因 CLN6 基因变异致其编码的位于滑面内质网的一种跨膜蛋白缺陷而引起，该病具有广泛的临床表型谱。以往认为 CLN6 病是一种 vLINCL，后来发现 CLN6 致病变异也可引起经典的 LINCL 和成人期起病的 Kufs 病 A 型。儿童期 CLN6 病的发病年龄差异很大，从 18 月龄到 8 岁不等，癫痫发作和运动困难常出现在视力丧失之前。本病病情进展迅速，儿童早期起病的患儿多在 5～12 岁死亡。CLN6 致病变异引起的 Kufs 病 A 型患者，最初表现为进行性肌阵挛癫痫，随后出现痴呆和共济失调，视觉症状并不明显。

CLN7 病：是由于 MFSD8 基因变异引起的 vLINCL，因最初报道于土耳其，又称“土耳其变异型”。MFSD8 基因编码的细胞溶酶体转运体 CLN7 是活性转运蛋白的主要易化子超家族的一员，它能转运溶质穿过溶酶体膜来帮助细胞生物分子的消化和清除。与 CLN6 病一样，CLN7 病的癫痫发作和运动障碍常出现在视力丧失之前，常表现如下：视力下降（90%），共济失调（85%），运动和认知能力下降（42%），癫痫发作（38%）。非典型表现有小头畸形、锥体外系症状，刻板的手部运动，人格障碍和孤独症行为，部分患儿具有 Rett 综合征表现。CLN7 病患者多在 2～7 岁起病，男女均可受累，平均死亡年龄为 11.5 岁（6.5～18.0 岁）。MFSD8 p.Glu336Gln 和 p.Met454Thr 致病变异还可能引起非综合征性视锥视杆细胞营养不良，伴黄斑重度受累。

CLN8 病：CLN8 蛋白是一种功能未知的内质网跨膜蛋白。CLN8 基因变异导致两种不同的疾病类型。第一种是 vLINCL，最初报道于土耳其，患者常 5～10 岁起病，最初表现为癫痫发作，随后出现肌阵挛、视力减退和认知能力丧失。第二种称为“北方癫痫”（Northern epilepsy），是一种进行性肌阵挛癫痫，患者早期发育正常，5～10 岁出现全身性强直-阵挛性癫痫发作，伴认知能力逐渐丧失，病程长，成年后出现精细运动能力的丧失，视力改变较轻。

CLN10 病：因溶酶体天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶 D 基因（CTSD）变异引起，患者可表现为重度先天性 NCL 或 JNCL。先天性表型患者在出生前即可出现明显的症状，新生儿期表现为新生儿反射缺失、呼吸功能不全、小头畸形和重度脑萎缩，多在生后数天夭折。青少年型患者，常于 7～15 岁出现进行性共济失调，伴色素性视网膜病和进行性认知功能下降。

CLN11 病：因颗粒蛋白前体基因（granulin precursor，GRN）变异引起。GRN 杂合子变异是导致成人额颞叶变性的主要病因，纯合子变异可引起成人早期发病的 NCLs。该病最初报道于一对双胞胎，发病年龄分别为 22 岁和 23 岁，表现为进行性视力丧失和癫痫发作，

随后出现共济失调、认知功能下降和视网膜变性。Vincent Huin 等后续报道了一名 7 岁女童，以全身性强直-阵挛性癫痫发作起病，迅速出现小脑性共济失调、记忆和注意力缺陷、学习障碍，是目前已知的起病最早的病例。

CLN12 病：因 ATP13A2 基因变异引起，该病又称 Kufor-Rakeb 综合征(或 PARK9 病)，最初报道于一个近亲婚配的约旦家庭。临床特征包括帕金森病样特征，即面具脸、僵硬、运动迟缓，核上凝视性麻痹和痴呆，但没有震颤。青春早期发病，病情进展迅速。Jose Bras 等在一个存在典型 NCLs 的比利时家族中发现 ATP13A2 纯合变异，因而将 Kufor-Rakeb 综合征归为 CLN12 病。

CLN13 病：因 CTSF 基因变异致编码的组织蛋白酶 F 缺陷引起，临床表现为 Kufs 病 B 型，患者常在成人早期发病，典型症状是痴呆伴小脑和/或锥体外系运动障碍，多无视力损害，罕见癫痫发作。

CLN14 病：因 KCTD7 基因变异引起，该病表现进展迅速的神经变性，患者在 2 岁前出现进行性肌阵挛性癫痫发作 (EPM3)，视力丧失、伴认知和发育倒退。由于部分患者的细胞内发现自发荧光脂褐素贮积，故将其列为 CLN14。

2. 文献描述的其他类型 文献报道的青少年期起病的塞尔维亚两姐妹和德国两兄弟，开始未找到疾病基因，后来发现上述患者存在 CLN5 疾病基因变异，因此目前尚未将 CLN9 病确定为独立疾病。

NCLs 大多数呈常染色体隐性遗传。在 NCLs 中，有单亲二倍体致病报道，包括 8 号染色体的完全二倍体，导致 CLN8 中母系遗传纯合缺失和 1 号染色体的父系二倍体病例。

在一个被诊断为成人 NCLs 的患者中发现了 SGSH 基因复合杂合变异。该基因的变异常导致更严重的、不相关的 MPS IIIA 疾病。

辅助检查

1. 酶活性检测 主要用于可溶性蛋白质的检查，目前 CLN1、CLN2、CLN10 和 CLN13 四种类型的 NCLs 可通过外周血酶活性检测诊断。对于 4 岁以前发病的患儿，可首选 PPT1 和 TPP1 酶活性检查，出现酶活性下降可明确诊断，如果上述酶活性正常或发病年龄在 4 岁以后者，可行皮肤、肌肉病理检查明确诊断。

2. 头颅影像学检查 MRI 检查对于 NCLs 没有特异性，但有助于 NCLs 的鉴别诊断。NCLs 患者的头颅 MRI 特点包括弥散性脑萎缩、皮质变薄、大脑白质在 T₂W 相出现信号轻度增高、丘脑在 T₂W 相低信号。MRI 的异常改变可以出现在亚临床状态，随病程进展呈进行性加重，在疾病晚期脑萎缩更显著。JNCL 主要表现为疾病晚期的大脑和小脑萎缩，丘脑损害主要出现在 INCL 和 LINCL 。需要注意的是 10 岁以内的 CLN3 病患者常规脑部 MRI 检查结果可能正常；CLN1、CLN2、CLN3、CLN5 和 CLN7 患者可出现丘脑 T₂ 低信号，但其他溶酶体贮积病也可能出现该表现，需要注意鉴别。

3. 电生理学检查 体感、听觉和视觉诱发电位异常以及视网膜电位的改变对于诊断具有较高的提示价值。NCLs 患者 EEG 特点为广泛性棘慢波、多棘慢波爆发，并可出现多灶性棘慢波发放，发作间期痫样放电可表现为广泛性和/或局灶性。

4. 组织病理学检查 皮肤组织和血液淋巴细胞的电子显微镜检查是 NCLs 常用的确诊手段，发现典型的病理性脂褐素是诊断 NCLs 的金标准。CLN1 病患者以嗜锇颗粒沉积为主，LINCL 以曲线体为主，JINCL 以指纹体为主，AINCL 及其他类型 NCL 多为混合型沉积物。

5. 基因变异分析 NCLs 是单基因疾病，每一种 NCL 都是单独的疾病，除 CLN4 病为常染色体显性遗传外，其他亚型的 NCLs 均为常染色体隐性遗传病。目前基因变异分析已成为诊断 NCL 的重要方法，是除病理检查之外的一个可靠诊断手段。目前明确的 NCLs 相关致病基因共有 13 种，可通过外周血白细胞 DNA 基因组 Sanger 测序或二代测序明确致病

诊断

由于非特异性症状体征，NCLs 诊断常常被延误。NCLs 诊断主要依靠患者的临床表现，组织病理，外周血酶活性和疾病基因变异检测结果。临床上遇到儿童出现认知运动发育迟缓或倒退时，应仔细评估，及早行脑部影像学检查。目前认为临床存在下列表现高度提示 NCLs：

（1）婴幼儿和年长儿童出现智力运动发育倒退；

（2）任何年龄的难治性癫痫+神经系统症状；

（3）任何年龄的视力障碍（尤其是视网膜病变）；

（4）任何年龄有神经系统症状的进行性共济失调伴小脑萎缩（弥漫性脑萎缩）。

根据患者起病年龄和临床表现初步分型，学龄期起病的 NCLs 初筛可选择外周血淋巴细胞光镜检查，检测是否存在淋巴细胞空泡变性。INCL、LINCL 可先进行外周血酶活性检测，不具备酶活性检测条件的可直接行外周血淋巴细胞或皮肤、肌肉组织的超微病理检查，酶活性检测或组织病理检查阳性者可确诊为 NCLs，并进一步指导 NCLs 的基因变异分析。

皮肤、肌肉病理检查属于有创检查，临床推广有一定难度，大部分 NCLs 患者可通过基因变异分析得到诊断，因此对于临床高度怀疑 NCLs 的患者可进行单基因 Sanger 测序或基因组二代测序分析。基因测序找到疾病等位基因的复合杂合或纯合致病变异可基因确诊。

随着二代测序技术的成本下降，二代测序技术可能更适合 NCLs 这一类异质性明显的疾病，但需注意每一种检测方法均有其自身局限性，全外显子组测序对大片段缺失或重复检测欠灵敏、难以评估意义不明的新变异、不常规检测深度内含子变异等。如果病理检查阳性而基因变异分析未发现已知基因存在致病变异，则需查找新的基因变异位点，也有单亲二倍体导致 NCLs 的个案报道。

NCLs 为常染色体显性或隐性遗传病，下一代再发风险高，建议及早进行遗传咨询及家系验证。有 NCLs 家族史的家庭，再生育时建议产前咨询和/或产前诊断。

鉴别诊断

儿童期神经退行性病的鉴别诊断范围广泛，包括遗传性、代谢性和炎症性病因等。先天性的 NCLs 应注意与 Leigh 病等线粒体脑肌病相鉴别。儿童期发病的 NCLs 应与其他可引起儿童期神经退行性疾病的疾病进行鉴别。英国儿科监测组 1997 年关于儿童期神经退行性疾病的诊断研究显示，常见的引起儿童神经退行性疾病 的有 LINCL、黏多糖病（mucopolysaccharidosis， MPS）Ⅲ型、异染性脑白质营养不良（metachromatic Leukodystrophy，MLD）、Rett 综合征、肾上腺脑白质营养不良症（adrenoleukodystrophy，ALD）、JNCL、Krabbe 病、Tay-Sachs 病、C 型尼曼匹克症（Niemann-Pick disease type C，NPD-C）和 Sandhoff 病等。成人型的应与阿尔茨海默病（AD）和亨廷顿病（HD）等相鉴别。

治疗

NCLs 预后不良，目前大多数 NCLs 无有效治疗方法，除 CLN2 病有药物治疗外，其他亚型临床上主要是对症支持治疗。丙戊酸盐、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦对于控制癫痫可能有帮助，其他抗癫痫药物也可能有效，但此类患者的癫痫常对治疗抵抗。痉挛状态首选巴氯芬，但常需要大剂量治疗。苯二氮䓬类药物，对于有运动障碍的患者可能是首选。对 CLN3 病患者的精神行为障碍应慎用多巴胺 D2 受体拮抗剂，因为可能诱发或加重帕金森综合征。

近年来有一些新的治疗策略，如酶替代治疗、基因治疗、神经干细胞移植疗法以及调节缺陷分子途径的药物，在动物实验或临床试验研究阶段（https://beta.clinicaltrials.gov）。

目前 cerliponase-α 用于 3 岁以上 CLN2 病患者的酶替代疗法。该药是重组人三肽氨基肽酶 1，通过注射至脑室内到大脑发挥作用，预计需终身治疗。CLN2 患者脑室内注射 cerliponase-α 后，其运动功能和语言功能的下降低于历史对照组，严重的不良事件包括脑室内置管失效和感染等（由 BioMarin Pharmaceutical 等资助；CLN2 临床试验网站编号：NCT01907087 和 NCT02485899）

诊断流程(图 55-1)

〔图：55-1 神经元蜡样脂褐质沉积症诊断流〕

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