全身型幼年特发性关节炎

概述

全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是以高热、皮疹、伴或不伴关节炎为主要特征的全身性炎症性疾病，是幼年特发性关节炎（JIA）的一种亚型，约占 JIA 患儿的 10%。sJIA 缺乏特异性诊断指标，故需与感染性疾病和恶性病进行鉴别。该病多起病急骤，病情进展快，全身重要脏器可受累，容易合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）而危及生命。

病因和流行病学

sJIA 发病可能与多种因素如感染、免疫和遗传有关。目前认为感染可能是该病发生的重要触发因素。吞噬细胞活化失控，NK 细胞功能异常，导致固有免疫系统过度激活，引起固有免疫系统蛋白及信号途径被激活，进而激活炎症小体，产生大量的前炎性细胞因子如白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-18 和 S100 蛋白，另外，由于单核细胞中转录因子 NF-κB 与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的协同作用，炎症级联反应被放大，因此引起多系统高炎症反应和状态。

根据文献报道，sJIA 发病率大约是 10/10 万，以学龄前期儿童为主，平均发病年龄约为 6 岁，发病年龄高峰为 1～3 岁，无显著性别差异。地域特点以亚洲发病率最高，欧洲、非洲其次，sJIA 发病有明显的季节性改变。

临床表现

1. 发热 高热是该病的突出特点，体温每日波动于 36～41℃之间，骤升骤降，一日内可出现 1～2 次高峰，高热时可伴寒战和全身中毒症状，如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等，热退后患儿精神反应如常，无明显痛苦。发热症状可持续数周至数月，自然缓解后常复发。

2. 皮疹 皮疹也是该病典型症状，其特征为发热时出现，随着体温升降而出现或消退。多表现为非固定部位的淡红色斑丘疹或荨麻疹样皮疹，可融合成片。可见于身体任何部位，但以胸部和四肢近端多见，一般消退后不留色素沉着。危重患儿体温下降不满意时，皮疹可持续存在。少数病人于发热间歇期可出现皮肤划痕症。

3. 关节症状 关节痛或关节炎是主要症状之一，发生率在 80％以上。可为多关节炎或少关节炎。常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。以膝关节最常受累，手指关节、腕、肘、肩、踝关节亦常受累。少数病人表现为发热时，颈椎活动受限或强直、手足硬肿。反复发作数年后，部分患儿出现关节强直。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。半数以上患儿有不同程度肌肉酸痛，多在发热时明显。

4. 肝脾及淋巴结肿大 多数患儿可有全身淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最常见，肠系膜淋巴结肿大时可出现轻度腹痛。约半数患儿有肝脾大，其中肝脏增大更常见，可伴有轻中度肝功能异常，少数患儿可出现黄疸。体温正常后肝脾可缩小。

5. 胸膜炎及心包炎 约 1/3 患儿出现胸膜炎或心包炎表现，可无明显症状。病情重时可出现胸痛、胸闷等不适。心肌亦可受累，但心内膜炎罕见。全身炎症反应重的患儿可有间质性肺炎，出现呼吸急促、咳嗽、低氧血症等非特异性症状。

辅助检查

1. 血常规 白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高，白细胞计数多大于 15×10⁹/L，严重者可高达（20～40）×10⁹/L，并有中性粒细胞增高，核左移；中等程度正细胞或小细胞

低色素性贫血；血小板计数可明显升高。

2.炎症性指标sJIA 患者急性期ESR 明显升高，多在50mm/h 以上，CRP 往往超过50mg/L，严重患者ESR 高达100mm/h，CRP 大于100mg/L。血清铁蛋白是检测sJIA 灵敏度及特异度较高的指标，检测水平与疾病活动度一致，通常高于400μg/L。血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种敏感的急性时相反应蛋白，广泛应用于感染、炎症、外伤、肿瘤等。sJIA 患者疾病活动期可显著升高，一般在100pg/ml 以上。S100 蛋白是一种酸性钙结合蛋白，血浆中一般检测不到。血浆中S100 蛋白浓度增高与脑组织损伤及血-脑屏障通透性增加有关，因此S100 蛋白检测常用于脑损伤性疾病、心脏疾病、炎症性疾病、肿瘤等，sJIA 患者炎症反应高时，血浆S100 蛋白浓度多大于0.5μg/L，有临床指导意义。

3.其他化验指标转氨酶升高、血钠及白蛋白降低；凝血功能异常主要表现为D-二聚体（D-dimer）升高、纤维蛋白原（FIB）升高。

4.关节影像学检查关节影像学检查有助于了解关节病变情况，对sJIA 伴关节症状患者具有指导意义。X 线检查用于评估骨质疏松及关节周围软组织肿胀情况，sJIA 患者可表现为轻度骨质疏松和/或周围软组织肿胀，亦可无阳性发现。关节超声用于了解滑膜病变、积液量及软组织肿胀情况，因为操作简便，常用于患者关节炎疾病动态监测。关节核磁可发现早期骨髓水肿、滑膜增厚等病变，在sJIA 患者的关节病变评估中有较高临床价值。

5.心功能相关检查心电图和心脏彩超检查是通常用于评估心脏有无受累的检查方法，心电图可表现为窦性心动过速、T 波轻度异常，心脏彩超可表现为室壁运动幅度减低和/或冠状动脉扩张，心功能轻度下降等非特异性改变。必要时可行24 小时动态心电图检查。

6.肺部高分辨CT部分患者可以合并肺间实质病变。肺部高分辨CT 可用于评估sJIA患者有无肺部受累，对发现间质性肺疾病、胸膜炎等有重要意义。

7.其他辅助检查腹部超声可表现为肝脾及腹腔淋巴结轻度增大。少数患儿消化道超声提示轻度肠淤胀或黏膜水肿。头颅CT 或核磁共振检查用于评估有无中枢神经系统受累。有间质性肺疾病患者需进一步行肺功能检查，后者通常可表现为小气道通气功能异常。

诊断

目前临床广泛应用的诊断标准是2001 年国际风湿病联盟（ILAR）提出并修订的JIA分类标准。2019 年，儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）提出JIA 新的分型标准，强调sJIA 是一种全身性炎症性疾病，与疾病的本质特点更加接近；另外强调外周血白细胞计数在sJIA 诊断中的重要作用，两个标准的具体内容，详见表74-1。

表74-1 sJIA 2001 ILAR 标准和2019 PRINTO 标准的比较

版本ILAR (2001) PRINTO（2019）

一个至多个关节受累，伴有至少持续2 周的发热，其中至少有3 天每天均出现弛张发热(热峰≥39℃，每天一次，可降至≤37℃)。

不明原因发热（排除感染、肿瘤、自身免疫或单基因自身炎症性疾病）。每天记录发热情况，热峰≥39°C，每日至少一次，在两次热峰之间降至≤37°C，至少连续3 天

同时满足下列1 项或更多内容：1.可消退的（非固定性）红斑样皮疹；2.淋巴结肿大；3.肝或(脾)肿大；4.浆膜炎。

诊断标准

复发持续时间至少2 周并伴有2项主要标准或1 项主要标准和2 项次要标准。主要标准：1.可消退的（非固定性）红斑样皮

| | | 〔续上页〕疹； |

| | | 2.关节炎； |

| | | 次要标准 |

| | | 1.全身淋巴结肿大和/或肝肿大和/或脾大； |

| | | 2.浆膜炎； |

| | | 3.关节痛持续时间>2 周(无关节炎)； |

| | | 4.白细胞增多(≥15,000/mm³)。 |

| 排除标准 | 1.有银屑病或一级亲属有银屑病病史； | |

| | 2.在 6 岁以后起病的男性且 HLA-B27 阳性的关节炎患者； | |

| | 3.有强直性脊柱炎、ERA、炎性肠病中有骶髂关节炎表现、急性前葡萄膜炎病史，或者一级亲属中有上述病史； | |

| | 4.间隔 3 个月查 RF 至少有 2 次阳性。 | |

鉴别诊断

sJIA 缺乏特异性诊断指标，因此鉴别诊断非常重要。需与感染性疾病、肿瘤性疾病及其他风湿性疾病尤其是自身炎症性疾病进行鉴别。

1. 感染性疾病 感染性疾病依据病原种类不同，临床表现各异，非特异性临床表现以发热、皮疹、乏力、寒战等最常见；特殊病原感染后发热及皮疹特点具有各自特点，如疟疾、莱姆病、伤寒等。一般通过病原学检查，影像学检查寻找病灶，可作为鉴别要点，如血培养阳性、病毒-PCR 定量分析、分枝杆菌培养、寄生虫找到虫卵、包涵体或鞭毛等病原学的依据等有助于与 sJIA 相鉴别。特殊寄生虫感染后的骨髓细胞涂片，可找到病原学依据，如杜氏利什曼虫的无鞭毛体、巴贝斯虫等。

感染是 sJIA 的重要触发因素，因此，在疾病的不同阶段，评估原发病活动性的同时，都需要警惕是否合并感染因素。

2. 肿瘤性疾病 血液肿瘤系统疾病，临床可表现为慢性发热伴或不伴关节症状及皮疹，如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性病患儿，临床可表现为发热、骨痛、浅表淋巴结及肝脾大、多浆膜炎等症状，需注意与 sJIA 相鉴别。通过筛查肿瘤标记物、骨髓细胞学、PET-CT、组织病理学或免疫学等指标。可与 sJIA 鉴别。

3. 其他风湿性疾病

系统性红斑狼疮临床表现多样，如冻疮样皮疹、紫癜样皮疹、关节炎、发热等，但热型多为不规则热，发热与皮疹无明显相关性。皮疹多与紫外线照射有关。关节炎症一般不伴有骨质破坏。

幼年皮肌炎可表现为面部、颈背部、肘关节及膝关节伸面皮肤潮红、粗糙或紫丁香样皮疹，与 sJIA 皮疹特点存在明显差异。关节炎症状一般较轻，致残率低。发热不是主要临床表现，少数病例以低热及不规则热为主。

白塞病、川崎病、过敏性紫癜等血管炎性疾病，可伴不同程度的发热。白塞病以脓疱疹、黏膜溃疡为主要表现，与发热无密切相关性，热型缺乏特异性；关节症状并非主要临床表现。川崎病急性期表现为高热、充血性皮疹、黏膜炎症，关节炎多见于急性期表现。

NLRP3 炎性小体病、家族性地中海热等自身炎症性疾病，临床可表现为关节肿痛、慢性发热、口腔黏膜溃疡、多形性红斑等症状，需注意与 sJIA 相鉴别。但该类疾病有家族遗传性特点，遗传学特点可表现为单基因突变，临床多以为全身炎症反应、多系统受累等为

治疗

sJIA 的总体治疗目标是在 6～12 个月内达到疾病临床缓解。早期治疗目标为：治疗后 7 天内，体温稳定于正常水平，同时 CRP 至少改善 50%。治疗后 4 周内，总体疾病活动度得到改善，即医生整体疾病活动评分（PGA）至少改善 50%，活动性关节数目和/或 sJADAS 评分至少改善 50%。

1. 一般治疗 注意休息、均衡饮食保证足够热卡摄入。物理降温，避免接触疾病触发因素，如感染、致敏源等；监测生命体征、及时对症处理。

2. 药物治疗 尽早应用糖皮质激素是快速减轻 sJIA 全身炎症反应最有效的治疗方法。联合应用非甾体抗炎药（NSAIDs）可改善 sJIA 发热症状、缓解关节疼痛，尽早联合应用免疫抑制剂及生物制剂，有助于控制 sJIA 全身炎症反应及糖皮质激素减量。

（1）非甾体抗炎药：NSAIDs 可用于缓解 sJIA 患者的发热及关节炎症状。根据 sJIA 炎症反应程度不同，可与糖皮质激素及（或）免疫抑制剂联合应用。常用 NSAIDs 包括布洛芬、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布。

布洛芬用于 sJIA 疾病活动期退热、抗感染治疗；双氯芬酸可用于 6 个月以上儿童；萘普生和塞来昔布用于 2 岁以上儿童。萘普生、双氯芬酸和塞来昔布主要用于缓解期病人控制关节炎症。不建议同时服用 2 种及以上 NSAIDs，以减少药物副作用。需引起注意的是，NSAIDs 不能阻止关节病变进展，主要用于缓解临床症状。需要关注其肝肾毒性作用及消化道不良反应，如腹痛、反酸、消化道溃疡等。

（2）糖皮质激素：因糖皮质激素具有快速、强效的抗炎作用，建议 sJIA 患儿应早期加用，以达到迅速缓解疾病进展、降低炎症反应的目标。

应用激素的剂量取决于全身炎症反应的程度。全身炎症反应呈轻中度的 sJIA 患者，可口服醋酸泼尼松 1～2mg/(kg·d)，每日总量不超过 60mg/d。炎症反应重、疾病活动度高的 sJIA 患者，需大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量为 20～30mg/(kg·d)，每日最大量不超过 1000mg，连续 3～5 天为一个疗程，随后给予 1～2mg/(kg·d) 口服剂量泼尼松序贯治疗。根据疾病缓解情况，必要时可间隔 3～5 日行第 2 疗程大剂量激素冲击加强治疗。

糖皮质激素虽有良好的抗炎作用，但长期、大量应用会出现库兴综合征、高血压、高血糖及生长发育受抑等副作用；容易合并细菌、真菌、病毒和/或结核感染；少数儿童可出现糖皮质激素诱导骨质疏松症甚至股骨头坏死。因此要严格把握糖皮质激素适应证、药物剂量及疗程，监测不良反应。可依据达标治疗原则，病情控制后可逐渐减量直至停药。

（3）钙调神经磷酸酶抑制剂：全身炎症反应重的 sJIA 患儿，应用糖皮质激素抗炎，可能不能及时达到临床缓解，建议环孢素 A 与糖皮质激素联合抗炎。环孢素 A 口服剂量为 2～3 mg/(kg·d)，每天分 2 次口服，一般最大剂量不超过 100mg/d。应用环孢素 A 治疗的患者，可出现高眼压、高血压、皮肤多毛、牙龈增生伴色素沉着等症状。需监测肝肾功能和环孢素血药浓度，避免药物中毒。

（4）缓解病情抗风湿药（DMARDs）：起效缓慢、抗炎效果较弱，主要用于缓解关节炎进展并延缓骨质破坏，可于早期糖皮质激素抗炎起效后联合应用。

甲氨蝶呤（MTX）：用于减缓骨质破坏，减轻症状和体征。推荐剂量为 10～15mg/m²，每周 1 次顿服。MTX 不良反应可表现为不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少等。口服 MTX 24h 后，推荐口服叶酸以减轻药物副作用；剂量一般为 MTX 剂量的 1/3～1/2，最大剂量 5mg/周。

来氟米特（LEF）：推荐用于 MTX 不耐受或不能完全应答的、较大龄的 sJIA 患儿。可减轻滑膜炎症，缓解骨质破坏。体重＞30kg 的患儿，剂量为 10～15mg/d，常见的副反应是

腹泻、肝转氨酶升高、脱发、皮疹、白细胞下降和瘙痒等。

（5）其他：沙利度胺：用于改善sJIA 关节症状和控制体温，早期应用有助于控制炎症反应及激素减量。口服剂量为2～4mg/（kg·d），最大剂量100mg/d，治疗期间需要注意有无妊娠，该药有致胎儿畸形、嗜睡及末梢神经炎等神经系统副作用。

（6）生物制剂：根据sJIA达标治疗的总原则，针对应用糖皮质激素、NSAIDs 治疗不耐受或不完全应答的sJIA 患者，应尽早联合应用生物靶向药治疗。推荐sJIA 无合并MAS的患者，尽早规律应用IL-6 拮抗剂。针对长期治疗后，仍遗留有关节炎症状的sJIA 患者，推荐联合应用TNF 抑制剂及DMARDs 治疗，而非通过增加糖皮质激素剂量或延长其用药时间达到治疗目标，详见表74-2。应用生物制剂治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其注意有无活动性肝炎病毒感染和结核分枝杆菌感染。如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至感染完全控制。针对PPD 阳性但无活动性结核感染患者，至少4 周异烟肼口服预防抗痨治疗后，可酌情加用生物制剂。治疗sJIA 期间，需要动态监测上述病原学是否有再感染，必要时调整治疗方案。

表74-2 sJIA 常用的bDMARDs

分类名称JIA 适应证获批情况用法用量IL-6 拮抗剂托珠单抗国内获批，国内已上市

推荐用于sJIA 早期，无合并MAS时，可有效缓解全身炎症反应体重≤30kg，每次12mg/kg；体重＞30kg，每次8mg/kg；每2 周一次，静脉输注；根据患儿疾病活动度恢复情况，酌情调整治疗方案（延长用药周期或减少单次药物剂量）。

依那西普/重组人Ⅱ型TNF 受体-抗体融合蛋白

推荐用于sJIA 持续有关节炎症状者；0.4mg/（kg·次），每周2 次皮下注射

国内获批，国内已上市

推荐用于sJIA 持续有关节炎症状者；剂量为3～5mg/（kg·次），缓慢静点，前两剂间隔2 周执行，此后为每4 周一次

英夫利西单抗国内未获批，国外获批；国内已上市TNF-α抑制剂

推荐用于sJIA 持续有关节炎症状者；体重10～<30kg 的剂量为20mg ，30kg 及以上的剂量为40mg；每两周一次，皮下注射

阿达木单抗国内获批，国内已上市

推荐用于sJIA 持续有关节炎症状者；30mg/m2，每4 周皮下注射一次，最大剂量50mg/次

戈利木单抗国内获批，国内已上市其他阿巴西普国内获批，国内已上市

推荐用于关节炎持续不缓解并对IL-1 和/或IL-6 拮抗剂不完全反应时，静脉滴注：体重<75kg，每次10mg/（kg·次）；体重为75～100kg 者，每次750mg ；体重>100kg，每次1g，儿童最大单

（7）小分子靶向药：JAK 抑制剂可减轻 sJIA 患儿的全身炎症反应，对改善关节症状有效。应用 JAK 抑制剂治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其是疱疹病毒、水痘病毒及结核分枝杆菌感染。如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至疾病完全控制方可用药。

预后

sJIA 患者的预后主要分为三种类型，大约一半 sJIA 患者具有持续性疾病活动过程，其特征是持续活跃的全身炎症反应和关节症状。在该类病例中，全身症状最终得到缓解，但关节炎仍然持续存在，可能会导致功能性残疾。大约 30%～40% 的 sJIA 患者具有单相疾病过程。这些患者有单一的全身症状和关节炎发作，通常持续不到 24 个月，随后药物完全缓解，没有复发。这些患者预后很好，致残可能性很低。最后，小部分（10%～20%）sJIA 患者具有多次反复的病程，疾病复发与药物缓解期（数月或数年）交替。sJIA 患者主要死因包括 MAS 和感染，其它如间质性肺病、肺泡蛋白沉积症、肺动脉高压、心肌炎、心律失常和心脏压塞等并发症也严重影响 sJIA 患者预后。因此，sJIA 要早诊早治，减少并发症的发生，有助于改善预后，降低死亡率。

诊疗流程（图 74-1）

〔图：74-1〕

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