全身型幼年特发性关节炎

概述

全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是以高热、皮疹、伴或不伴关节炎为主要特征的全身性炎症性疾病，是幼年特发性关节炎（JIA）的一种亚型，约占 JIA 患儿的 10%。sJIA 缺乏特异性诊断指标，故需与感染性疾病和恶性病进行鉴别。该病多起病急骤，病情进展快，全身重要脏器可受累，容易合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）而危及生命。

病因和流行病学

sJIA 发病可能与多种因素如感染、免疫和遗传有关。目前认为感染可能是该病发生的重要触发因素。吞噬细胞活化失控，NK 细胞功能异常，导致固有免疫系统过度激活，引起固有免疫系统蛋白及信号途径被激活，进而激活炎症小体，产生大量的前炎性细胞因子如白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-18 和 S100 蛋白，另外，由于单核细胞中转录因子 NF-κB 与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的协同作用，炎症级联反应被放大，因此引起多系统高炎症反应和状态。

根据文献报道，sJIA 发病率大约是 10/10 万，以学龄前期儿童为主，平均发病年龄约为 6 岁，发病年龄高峰为 1～3 岁，无显著性别差异。地域特点以亚洲发病率最高，欧洲、非洲其次，sJIA 发病有明显的季节性改变。

临床表现

1. 发热 高热是该病的突出特点，体温每日波动于 36～41℃之间，骤升骤降，一日内可出现 1～2 次高峰，高热时可伴寒战和全身中毒症状，如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等，热退后患儿精神反应如常，无明显痛苦。发热症状可持续数周至数月，自然缓解后常复发。

2. 皮疹 皮疹也是该病典型症状，其特征为发热时出现，随着体温升降而出现或消退。多表现为非固定部位的淡红色斑丘疹或荨麻疹样皮疹，可融合成片。可见于身体任何部位，但以胸部和四肢近端多见，一般消退后不留色素沉着。危重患儿体温下降不满意时，皮疹可持续存在。少数病人于发热间歇期可出现皮肤划痕症。

3. 关节症状 关节痛或关节炎是主要症状之一，发生率在 80％以上。可为多关节炎或少关节炎。常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。以膝关节最常受累，手指关节、腕、肘、肩、踝关节亦常受累。少数病人表现为发热时，颈椎活动受限或强直、手足硬肿。反复发作数年后，部分患儿出现关节强直。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。半数以上患儿有不同程度肌肉酸痛，多在发热时明显。

4. 肝脾及淋巴结肿大 多数患儿可有全身淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最常见，肠系膜淋巴结肿大时可出现轻度腹痛。约半数患儿有肝脾大，其中肝脏增大更常见，可伴有轻中度肝功能异常，少数患儿可出现黄疸。体温正常后肝脾可缩小。

5. 胸膜炎及心包炎 约 1/3 患儿出现胸膜炎或心包炎表现，可无明显症状。病情重时可出现胸痛、胸闷等不适。心肌亦可受累，但心内膜炎罕见。全身炎症反应重的患儿可有间质性肺炎，出现呼吸急促、咳嗽、低氧血症等非特异性症状。

辅助检查

1. 血常规 白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高，白细胞计数多大于 15×10⁹/L，严重者可高达（20～40）×10⁹/L，并有中性粒细胞增高，核左移；中等程度正细胞或小细胞

鉴别诊断

sJIA 缺乏特异性诊断指标，因此鉴别诊断非常重要。需与感染性疾病、肿瘤性疾病及其他风湿性疾病尤其是自身炎症性疾病进行鉴别。

1. 感染性疾病 感染性疾病依据病原种类不同，临床表现各异，非特异性临床表现以发热、皮疹、乏力、寒战等最常见；特殊病原感染后发热及皮疹特点具有各自特点，如疟疾、莱姆病、伤寒等。一般通过病原学检查，影像学检查寻找病灶，可作为鉴别要点，如血培养阳性、病毒-PCR 定量分析、分枝杆菌培养、寄生虫找到虫卵、包涵体或鞭毛等病原学的依据等有助于与 sJIA 相鉴别。特殊寄生虫感染后的骨髓细胞涂片，可找到病原学依据，如杜氏利什曼虫的无鞭毛体、巴贝斯虫等。

感染是 sJIA 的重要触发因素，因此，在疾病的不同阶段，评估原发病活动性的同时，都需要警惕是否合并感染因素。

2. 肿瘤性疾病 血液肿瘤系统疾病，临床可表现为慢性发热伴或不伴关节症状及皮疹，如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性病患儿，临床可表现为发热、骨痛、浅表淋巴结及肝脾大、多浆膜炎等症状，需注意与 sJIA 相鉴别。通过筛查肿瘤标记物、骨髓细胞学、PET-CT、组织病理学或免疫学等指标。可与 sJIA 鉴别。

3. 其他风湿性疾病

系统性红斑狼疮临床表现多样，如冻疮样皮疹、紫癜样皮疹、关节炎、发热等，但热型多为不规则热，发热与皮疹无明显相关性。皮疹多与紫外线照射有关。关节炎症一般不伴有骨质破坏。

幼年皮肌炎可表现为面部、颈背部、肘关节及膝关节伸面皮肤潮红、粗糙或紫丁香样皮疹，与 sJIA 皮疹特点存在明显差异。关节炎症状一般较轻，致残率低。发热不是主要临床表现，少数病例以低热及不规则热为主。

白塞病、川崎病、过敏性紫癜等血管炎性疾病，可伴不同程度的发热。白塞病以脓疱疹、黏膜溃疡为主要表现，与发热无密切相关性，热型缺乏特异性；关节症状并非主要临床表现。川崎病急性期表现为高热、充血性皮疹、黏膜炎症，关节炎多见于急性期表现。

NLRP3 炎性小体病、家族性地中海热等自身炎症性疾病，临床可表现为关节肿痛、慢性发热、口腔黏膜溃疡、多形性红斑等症状，需注意与 sJIA 相鉴别。但该类疾病有家族遗传性特点，遗传学特点可表现为单基因突变，临床多以为全身炎症反应、多系统受累等为

1. 有银屑病或一级亲属有银屑病病史；

2. 在 6 岁以后起病的男性且 HLA-B27 阳性的关节炎患者；

排除标准 3. 有强直性脊柱炎、ERA、炎性肠病中有骶髂关节炎表现、急性前葡萄膜炎病史，或者一级亲属中有上述病史；

4. 间隔 3 个月查 RF 至少有 2 次阳性。

疹；

2. 关节炎；

次要标准

1. 全身淋巴结肿大和/或肝肿大和/或脾大；

2. 浆膜炎；

3. 关节痛持续时间＞2 周（无关节炎）；

4. 白细胞增多（≥5,000/mm³）。

治疗

sJIA 的总体治疗目标是在 6～12 个月内达到疾病临床缓解。早期治疗目标为：治疗后 7 天内，体温稳定于正常水平，同时 CRP 至少改善 50%。治疗后 4 周内，总体疾病活动度得到改善，即医生整体疾病活动评分（PGA）至少改善 50%，活动性关节数目和/或 sJADAS 评分至少改善 50%。

1. 一般治疗 注意休息、均衡饮食保证足够热卡摄入。物理降温，避免接触疾病触发因素，如感染、致敏源等；监测生命体征、及时对症处理。

2. 药物治疗 尽早应用糖皮质激素是快速减轻 sJIA 全身炎症反应最有效的治疗方法。联合应用非甾体抗炎药（NSAIDs）可改善 sJIA 发热症状、缓解关节疼痛，尽早联合应用免疫抑制剂及生物制剂，有助于控制 sJIA 全身炎症反应及糖皮质激素减量。

（1）非甾体抗炎药：NSAIDs 可用于缓解 sJIA 患者的发热及关节炎症状。根据 sJIA 炎症反应程度不同，可与糖皮质激素及（或）免疫抑制剂联合应用。常用 NSAIDs 包括布洛芬、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布。

布洛芬用于 sJIA 疾病活动期退热、抗感染治疗；双氯芬酸可用于 6 个月以上儿童；萘普生和塞来昔布用于 2 岁以上儿童。萘普生、双氯芬酸和塞来昔布主要用于缓解期病人控制关节炎症。不建议同时服用 2 种及以上 NSAIDs，以减少药物副作用。需引起注意的是，NSAIDs 不能阻止关节病变进展，主要用于缓解临床症状。需要关注其肝肾毒性作用及消化道不良反应，如腹痛、反酸、消化道溃疡等。

（2）糖皮质激素：因糖皮质激素具有快速、强效的抗炎作用，建议 sJIA 患儿应早期加用，以达到迅速缓解疾病进展、降低炎症反应的目标。

应用激素的剂量取决于全身炎症反应的程度。全身炎症反应呈轻中度的 sJIA 患者，可口服醋酸泼尼松 1～2mg/(kg·d)，每日总量不超过 60mg/d。炎症反应重、疾病活动度高的 sJIA 患者，需大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量为 20～30mg/(kg·d)，每日最大量不超过 1000mg，连续 3～5 天为一个疗程，随后给予 1～2mg/(kg·d) 口服剂量泼尼松序贯治疗。根据疾病缓解情况，必要时可间隔 3～5 日行第 2 疗程大剂量激素冲击加强治疗。

糖皮质激素虽有良好的抗炎作用，但长期、大量应用会出现库兴综合征、高血压、高血糖及生长发育受抑等副作用；容易合并细菌、真菌、病毒和/或结核感染；少数儿童可出现糖皮质激素诱导骨质疏松症甚至股骨头坏死。因此要严格把握糖皮质激素适应证、药物剂量及疗程，监测不良反应。可依据达标治疗原则，病情控制后可逐渐减量直至停药。

（3）钙调神经磷酸酶抑制剂：全身炎症反应重的 sJIA 患儿，应用糖皮质激素抗炎，可能不能及时达到临床缓解，建议环孢素 A 与糖皮质激素联合抗炎。环孢素 A 口服剂量为 2～3 mg/(kg·d)，每天分 2 次口服，一般最大剂量不超过 100mg/d。应用环孢素 A 治疗的患者，可出现高眼压、高血压、皮肤多毛、牙龈增生伴色素沉着等症状。需监测肝肾功能和环孢素血药浓度，避免药物中毒。

（4）缓解病情抗风湿药（DMARDs）：起效缓慢、抗炎效果较弱，主要用于缓解关节炎进展并延缓骨质破坏，可于早期糖皮质激素抗炎起效后联合应用。

甲氨蝶呤（MTX）：用于减缓骨质破坏，减轻症状和体征。推荐剂量为 10～15mg/m²，每周 1 次顿服。MTX 不良反应可表现为不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少等。口服 MTX 24h 后，推荐口服叶酸以减轻药物副作用；剂量一般为 MTX 剂量的 1/3～1/2，最大剂量 5mg/周。

来氟米特（LEF）：推荐用于 MTX 不耐受或不能完全应答的、较大龄的 sJIA 患儿。可减轻滑膜炎症，缓解骨质破坏。体重＞30kg 的患儿，剂量为 10～15mg/d，常见的副反应是

（7）小分子靶向药：JAK 抑制剂可减轻 sJIA 患儿的全身炎症反应，对改善关节症状有效。应用 JAK 抑制剂治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其是疱疹病毒、水痘病毒及结核分枝杆菌感染。如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至疾病完全控制方可用药。

预后

sJIA 患者的预后主要分为三种类型，大约一半 sJIA 患者具有持续性疾病活动过程，其特征是持续活跃的全身炎症反应和关节症状。在该类病例中，全身症状最终得到缓解，但关节炎仍然持续存在，可能会导致功能性残疾。大约 30%～40% 的 sJIA 患者具有单相疾病过程。这些患者有单一的全身症状和关节炎发作，通常持续不到 24 个月，随后药物完全缓解，没有复发。这些患者预后很好，致残可能性很低。最后，小部分（10%～20%）sJIA 患者具有多次反复的病程，疾病复发与药物缓解期（数月或数年）交替。sJIA 患者主要死因包括 MAS 和感染，其它如间质性肺病、肺泡蛋白沉积症、肺动脉高压、心肌炎、心律失常和心脏压塞等并发症也严重影响 sJIA 患者预后。因此，sJIA 要早诊早治，减少并发症的发生，有助于改善预后，降低死亡率。

诊疗流程（图 74-1）

〔图：74-1〕

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