阿拉杰里综合征

概述

阿拉杰里综合征（Alagille syndrome, ALGS）是一种常染色体显性多系统受累的遗传病，由 Daniel Alagille 等于 1969 年首次报道。该病估计的发病率约为 1/5 万～1/3 万，无明显性别差异，主要临床特征有慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环、特殊面容和肾脏畸形，是合并肝外器官受累的儿童慢性胆汁淤积的最常见原因之一。

病因和流行病学

ALGS 由高度保守的 NOTCH 信号通路缺陷导致。NOTCH 信号通路调控细胞组织发育、稳态和修复。已知 NOTCH 信号通路存在 5 种配体（JAG1、JAG2、DLL1、DLL3 和 DLL4）和 4 种受体（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3 和 NOTCH4）。文献报道 94%～96% 的 ALGS 由 JAG1 基因突变所致，2%～3% 由 NOTCH2 基因突变引起，尚有 2%～4% 患者未找到致病突变基因（推测由于检测技术的限制所致）。JAG1 和 NOTCH2 在人体发育的各个阶段及多种组织中均有表达。在人类胚胎的肺动脉、主动脉、心脏远端流出道、后肾、胰腺、神经管、视神经泡及耳泡均可检测到 JAG1 表达。由于 JAG1 表达广泛，其功能缺陷可相应导致多器官出现临床表型。JAG1-NOTCH2 信号轴对于正常胆管的形成十分必要，JAG1 或 NOTCH2 基因变异引起的该信号轴功能缺陷可导致胆管异常，所以 ALGS 患者肝组织活检病理的典型表现是小叶间胆管减少或缺失。

最初估算的全球 ALGS 的发病率在 1/7 万。随着分子诊断的普及，估算的 ALGS 发病率提高到 1/5 万～1/3 万。国内缺乏相关的流行病学数据，截至 2021 年 10 月，复旦大学附属儿科医院共诊断 223 例 ALGS 病例，是伴有多系统受累的儿童胆汁淤积症最常见遗传性病因。

临床表现

ALGS 的显性率约 98%，但个体的表现度可有很大差别，因此表型有高度变异性。它可累及多个器官，临床以肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容表现最常见。截至目前，多项临床研究显示基因型与表型之间无显著关联。

1. 肝脏表现 常表现为不同程度的胆汁淤积，导致慢性胆汁淤积性肝病。黄疸是该病最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。大约一半的患者黄疸持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可随年龄增长逐渐缓解。瘙痒是 ALGS 的突出表现。ALGS 患者可有严重的高脂血症，以血清中胆固醇升高最明显。严重者可见多发性黄瘤，通常在生后数年内逐渐增多，随胆汁淤积改善可消失。凝血功能障碍常见，多数注射维生素 K₁ 可纠正。肝脏表型的严重程度是影响 ALGS 患者预后的主要原因。

2. 心脏表现 心脏杂音是 ALGS 患者的常见体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起。肺动脉狭窄可单独存在，也可合并法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺损等。

3. 骨骼表现 ALGS 患者可有脊椎异常，主要表现为蝶形椎骨，多见于胸椎。蝶形椎骨通常不表现出临床不适症状。33%～87% 的患者可出现特征性的蝶形椎骨。其他骨骼异常包括尺桡骨融合、脊柱片显示椎体中央透亮等。此外，ALGS 综合征患者可因缺乏维生素 D 发生代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折。

4. 眼部表现 角膜后胚胎环是凸出中心位的 Schwalbe 环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处，是最具有特征性的眼部表现。角膜后胚胎环可见于 56%～95% 的患

者，但是 8%～15% 的正常人也可出现，所以角膜后胚胎环单独出现诊断价值有限。其他眼部异常包括青光眼、角膜巩膜发育不全、中胚层发育不全、视神经乳头异常等。该病患者的眼部异常很少出现临床症状。

5. 面部表现 ALGS 患者的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大等。小婴儿以前额突出多见，随年龄增长，其他各项特征逐渐突出。在成年人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。其他面部特征还有耳朵大等。

6. 肾脏表现 ALGS 患者可有孤立肾、小型肾、多囊肾等肾发育异常，部分患儿可出现肾小管酸中毒。

7. 其他表现 ALGS 患者可出现血管发育异常，可表现为烟雾病、肾动脉、腹腔动脉、肠系膜上动脉、锁骨下动脉等异常。有研究证实超过 30% 的 ALGS 患者头颅 MRI 提示血管异常，这些患者大多无任何症状。其他的异常有声音尖、音调单一等。

许多患者的父亲或母亲可表现出 ALGS 的 1 项或 1 项以上临床特征，其中以角膜后胚胎环和心脏杂音最为常见，也有表现为婴儿期短暂的胆汁淤积、蝴蝶椎骨等。

辅助检查

1. 常规实验室检查 多数 ALGS 患者肝功能化验中可见血清胆红素、胆汁酸升高，GGT 明显升高，血中转氨酶水平也不同程度升高，但肝脏合成功能常不受影响。部分患者肝脏表型轻，血清胆红素可在正常范围内，以转氨酶升高为主。凝血功能障碍常见，但多在注射维生素 K₁ 后可纠正。该病患者多伴有严重的高脂血症，尤其以血中胆固醇升高最明显。部分患者尿常规及血气分析可见肾小管酸中毒表现。

2. 影像学检查 部分腹部超声可见肾脏发育不良、孤立肾等异常。心脏超声可见肺动脉狭窄等畸形。部分患儿行头颅 MRI 血管成像可见动静脉畸形。

3. 肝组织病理 肝脏活检病理发现小叶间胆管减少或缺乏曾被认为是 Alagille 综合征必不可少的特征。近年研究发现有些患儿在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少，其小叶间胆管消失是在生后逐渐发生的。6 月龄前进行肝脏穿刺活检，仅有约 60% 的患儿有小叶间胆管缺乏；6 月龄后进行肝活检，95% 的患儿可表现小叶间胆管缺乏。有些病例可表现为汇管区的减少，部分病例汇管区可有炎症细胞浸润，早期纤维化常不明显。少部分病例在疾病早期可有小胆管的增生，此时和胆道闭锁鉴别非常困难。

诊断

临床诊断的确立依赖于综合判断。经典的诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等 5 个主要临床表现的其中 3 个，并排除其他可能原因。现在肾脏异常也列为主要异常之一。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如，或由于某些成年轻症病人并未进行肝活检，修订的诊断标准认为符合 4 个或以上主要标准也可诊断。如果已知有 JAG1/NOTCH2 基因突变或阳性家族史时，2 个主要标准通常即可确诊。

鉴别诊断

ALGS 患者血清 GGT 升高明显，因此需要和伴有 GGT 升高的各种婴儿期胆汁淤积症相鉴别。由于 ALGS 患者脊椎、眼睛和肾脏异常多无显著的临床表现，特征性面容在婴儿早期也不显著等原因，ALGS 与其他原因引起的胆汁淤积症鉴别也有一定难度。ALGS 早期诊断面临的最大挑战是如何与胆道闭锁相鉴别。由于胆道闭锁需要尽早手术治疗，而有报道若把 ALGS 误诊而进行葛西手术可使预后变差，因此及时进行鉴别诊断尤为重要。婴儿高 GGT 胆汁淤积症患儿行脊柱摄片、心脏超声及眼科检查有助于鉴别 ALGS 与胆道闭锁。

此外，肝穿刺组织活检对鉴别诊断也有很大帮助。胆道闭锁的特征是小胆管显著增生，而 ALGS 虽然在早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管增生。其他需要鉴别的以多系统受累疾病包括威廉姆斯综合征、歌舞伎（Kabuki）综合征等。

治疗

目前尚无特异的治疗手段，主要是支持治疗和对症处理。由于该病有多系统受累，因此良好的管理需要多学科专科医师参与。肝病方面主要面临的是胆汁淤积及其并发症，包括脂溶性维生素缺乏。通常需要常规补充脂溶性维生素，并通过维生素浓度或凝血酶原时间进行检测。利胆药可选用熊去氧胆酸，每天 20～30mg/kg，分次口服。最新批准的氯马昔巴特可用于治疗 1 岁及以上阿拉杰里患者的胆汁淤积性瘙痒，推荐剂量为 380μg/kg，每日一次，早餐前 30 分钟口服。应避免和胆汁酸结合树脂同时使用，或前后至少间隔 4 小时。建议使用前详细阅读说明书。

ALGS 病人需要定期监测肝功能变化，必要时肝移植。肝移植是 ALGS 终末期肝病患儿的有效治疗措施。

诊疗流程（图 5-1）

诊疗流程

〔图：5-1 阿拉杰里综合征诊疗流程〕

参考文献

[1] VANDRIEL SM, LI LT, SHE H, et al. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: results from the GALA study.

参考文献

Hepatology, 2023, 77(2):512-529.

[2] LI L, DONG J, WANG X, et al. JAG1 mutation spectrum and origin in Chinese children with clinical features of Alagille syndrome. PLoS ONE, 2015, 10(6): e0130355.

[3] GEISLER F, NAGL F, MAZUR PK, et al. Liver-specific inactivation of Notch2, but not Notch1, compromises intrahepatic bile duct development in mice. Hepatology, 2008, 48(2):607-616.

[4] CARPENTER CD, LINSCOTT LL, LEACH JL, et al. Spectrum of cerebral arterial and venous abnormalities in Alagille syndrome. Pediatr Radiol,2018,48(4):602-608.

[5] WANG JS, WANG XH, ZHU QR, et al. Clinical and pathological characteristics of Alagille syndrome in Chinese children. World J Pediatr,2008,4(4):283-288.