天疱疮

概述

天疱疮（pemphigus）是一组罕见但严重的自身免疫性皮肤黏膜大疱性疾病，主要是由于患者体内产生的抗桥粒芯蛋白（desmoglein, Dsg）抗体沉积在表皮和/或黏膜上皮细胞之间，破坏了细胞间的连接结构，导致表皮内裂隙和棘层松解，最终形成皮肤/黏膜上的松弛性水疱、大疱。

病因和流行病学

与天疱疮发病有关的自身抗体主要为抗角质形成细胞表面的两种桥粒结构蛋白 Dsg1 和 Dsg3 的 IgG 抗体。作为连接相邻表皮细胞的细胞间黏附结构，桥粒在维持皮肤/黏膜组织的完整性方面发挥重要作用。因此，当天疱疮抗体与对应抗原结合后，会破坏表皮/黏膜上皮细胞间的桥粒连接结构，使细胞间黏附功能丧失，形成表皮内水疱。除了上述两种自身抗体外，在少数天疱疮患者体内还可检测到抗桥粒芯胶蛋白（desmocollin, Dsc）等的 IgG 或 IgA 亚型抗体。

天疱疮的主要类型包括寻常型、增殖型、落叶型和红斑型，其中增殖型和红斑型分别是寻常型和落叶型的“变异型”。此外还有其他特殊类型的天疱疮，如疱疹样天疱疮、IgA 天疱疮、药物性天疱疮等。统计数据显示，在各种类型天疱疮中，寻常型和落叶型天疱疮发病率最高，可占到天疱疮诊断的 90%～95%。我国的流行病学调查亦表明寻常型天疱疮是最常见的天疱疮类型。天疱疮好发于 45～65 岁的中年人群，其在全球不同地区的发病率差异较大。这种差异可能与不同的遗传背景和环境因素有关。人类白细胞抗原（HLA）基因 HLA-DRB1 和 HLA-DQB1 的部分等位基因携带者患天疱疮的风险相对较高。除此之外，紫外线、杀虫剂和电离辐射等环境因素也可能会增加天疱疮的发病风险。

临床表现

1. 寻常型天疱疮 大多数寻常型天疱疮患者首先出现口腔损害，表现为水疱和糜烂，同时伴有不同程度的疼痛，严重者可因进食困难而导致体重快速下降。此外，鼻黏膜、眼结膜、生殖器、尿道和肛门部位的黏膜亦可受累。皮肤损害可出现于全身任何部位，其中头部、颈部、腋窝和胸背部等处较为多见。皮损通常表现为松弛性的水疱、大疱，疱壁较薄，易破溃形成糜烂面，尼氏征阳性。根据临床表现的不同，该病可分成黏膜主导型、皮肤型和皮肤黏膜型。皮肤黏膜型患者的皮损可与黏膜损害同步出现或在病程中逐步发展，通常病情较重，预后较差。增殖型天疱疮是寻常型的“变异型”，临床少见，可表现为小脓疱，疱破后在糜烂面上出现乳头状增殖。

2. 落叶型天疱疮 好发于面部、头皮和躯干的脂溢性区域，也可遍及全身，但黏膜受累罕见。水疱多发生在红斑的基础上，与寻常型天疱疮相比，其疱壁更薄，更易破溃。尼氏征阳性。糜烂面上可形成黄褐色的油腻疏松鳞屑和落叶状痂皮。红斑型天疱疮是落叶型的一种临床亚型，多见于面部和胸背部，日晒后可加重。

3. 其他特殊类型天疱疮 疱疹样天疱疮表现为环形水肿性红斑和疱疹样排列的小水疱，伴剧烈瘙痒；IgA 天疱疮多见于皮肤皱褶部位，为红斑基础上出现松弛性水疱或脓疱，有融合趋势或呈环状排列；药物性天疱疮常由 D-青霉胺、利福平等含硫氢基团类药物诱发，表现与红斑型天疱疮类似，停药后病情可自行缓解。副肿瘤性天疱疮是一种伴发肿瘤的特殊类型天疱疮，临床表现易与寻常型天疱疮混淆，常最早出现广泛、严重的口腔黏膜溃疡和糜烂，皮损常为多形性红斑、水疱、糜烂，疼痛显著。

辅助检查

1.组织病理检查 一般选择 24 小时内新发小水疱及其周围皮肤作为活检样本。天疱疮基本病理变化包括棘层松解、表皮内裂隙和水疱，疱腔内有棘层松解细胞。寻常型天疱疮多表现为棘层下方或基底层上方松解，而落叶型天疱疮的裂隙和水疱可见于棘层上部或颗粒层。副肿瘤性天疱疮的组织病理学可见基底层上方棘层松解，表皮内存在坏死的角质形成细胞，基底细胞空泡化变性。

2.直接免疫荧光（DIF） 样本通常选择皮损周围 1cm 内的正常皮肤。可见 IgG 和/或 C3 网格状沉积在表皮细胞间。寻常型天疱疮主要沉积在棘层下方，而落叶型天疱疮多沉积在棘层上方或颗粒层。IgA 天疱疮可表现为表皮上层细胞间或整个表皮内 IgA 沉积。

3.间接免疫荧光（IIF） 使用猴食管上皮或正常人类皮肤作为材料，检测患者血清中抗角质形成细胞表面蛋白的自身抗体。其结果与 DIF 的表现类似，主要可观察到抗体网格状沉积。副肿瘤性天疱疮。IIF 以大鼠膀胱为底物可检测到循环免疫抗体。

4.酶联免疫吸附试验（ELISA） 主要用于检测抗 Dsg1 和 Dsg3 的自身抗体。落叶型天疱疮多仅有抗 Dsg1 抗体阳性，黏膜主导型寻常型天疱疮以抗 Dsg3 抗体为主，皮肤黏膜型中两种抗体均可检测到。一般情况下，抗体滴度与疾病严重程度和活动度基本平行，可被用于指导临床治疗。

诊断

天疱疮的诊断和分型需综合临床表现、组织病理和免疫荧光等考虑。以寻常型天疱疮为例，其诊断标准如下：

1.临床表现 （1）皮肤出现易破溃的松弛性水疱或大疱；（2）水疱破溃后形成糜烂面；（3）黏膜出现水疱或糜烂；（4）尼氏征阳性。

2.组织病理 棘层松解，形成表皮内裂隙或水疱。

3.免疫诊断指标 （1）DIF 示 IgG 和/或补体沉积于表皮细胞间；（2）IIF 检测到抗表皮细胞间抗体；（3）ELISA 结果抗 Dsg 抗体阳性。

满足至少 1 条临床表现加组织病理和至少 1 条免疫诊断指标，或满足至少 2 条临床表现加至少 2 条免疫诊断指标，即可确诊寻常型天疱疮。

鉴别诊断

需要与天疱疮鉴别诊断的疾病包括：

1.大疱性类天疱疮 临床表现为皮肤水疱，疱壁较厚，不易破溃，尼氏征阴性。组织病理检查可见水疱发生在表皮下，免疫荧光示基底膜带有 IgG 和 C3 线状沉积。

2.疱疹样皮炎 主要表现为多形性丘疹和水疱，对称分布，多见于肩胛、臀部和四肢伸面，伴剧烈瘙痒。组织病理表现为中性粒细胞及嗜酸性粒细胞聚集，表皮下水疱形成。直接免疫荧光表现为真皮乳头处 IgA 颗粒状沉积。

3.线状 IgA 大疱性皮病 皮损多为环形红斑边缘的水疱、大疱，对称分布，黏膜受累常见。组织病理可见表皮下水疱、真皮乳头顶处中性粒细胞浸润，直接和间接免疫荧光可观察到基底膜带 IgA 抗体线状沉积。

治疗

1.治疗目标 天疱疮的治疗可分为初始阶段和巩固维持阶段。初始阶段的治疗目标为控制疾病活动，促进皮损愈合并抑制新发水疱出现。巩固维持阶段的治疗目标包括实现疾病完全缓解，避免在药物减量过程中疾病复发，同时尽可能减少药物治疗带来的副作用。

2.糖皮质激素治疗 系统性应用糖皮质激素是天疱疮的一线治疗方案。在初始阶段通常根据患者病情轻重程度给予相当于泼尼松 0.5～1mg/kg/d。中重度天疱疮患者可在早期采用糖皮质激素联合免疫抑制剂/利妥昔单抗治疗。若病情在 1～2 周内未得到控制，可将剂量增加至 1.5mg/kg/d。对于巩固治疗阶段，病情控制后即可开始逐步减量。在减量过程中需根据个体情况酌情调整减量速度，并定期复查自身抗体水平。可在减至 10mg/d 或更低剂量后长期维持，大多数患者需要经历 3～5 年的服药治疗时间。

3.免疫抑制剂治疗 中重度天疱疮患者，特别是同时患有糖尿病、高血压、骨质疏松等疾病的患者，可在治疗初期即开始联合应用糖皮质激素与免疫抑制剂，包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素等，有助于减少糖皮质激素应用剂量，减少激素减量过程中出现疾病复发。在应用免疫抑制剂时，应密切监测可能出现的消化道不良反应、骨髓抑制及肝肾损伤等副作用。

4.利妥昔单抗治疗 利妥昔单抗是一种靶向 B 淋巴细胞上 CD20 抗原的单克隆抗体，可与糖皮质激素联合应用于中重度天疱疮患者。利妥昔单抗的治疗方案可采用每次 500mg 或 1000mg × 2 次（间隔 2 周）和每次 375mg/m² × 4 次（间隔 1 周）。在疾病复发或治疗 6 个月后可再次重复治疗。其常见的急性不良反应包括输注反应和过敏反应，长期不良反应为感染。

5.静脉滴注免疫球蛋白（IVIG） 对于联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果不佳的或出现治疗禁忌证的患者，或合并严重感染的患者，可考虑使用 IVIG。常规剂量为每天 400mg/kg，连续使用 3～5 天。无菌性脑膜炎是一种罕见但严重的 IVIG 治疗副作用，尤其对于合并偏头痛的患者应多加注意。

6.其他 除上述治疗方案外，血浆置换、免疫吸附等疗法也可与糖皮质激素/免疫抑制剂/利妥昔单抗联合应用。

7.并发症监测 糖皮质激素治疗的不良反应包括糖尿病、高血压、骨质疏松、感染、消化道炎症或溃疡、青光眼、白内障、凝血功能紊乱等。在治疗开始前建议进行必要的筛查，并给予钙等辅助治疗。若出现相应临床指征时，根据不良反应，采用抗生素、抗真菌和/或抗病毒药物等对症处理。

诊疗流程（图 58-1）

诊疗流程

〔图：58-1 天疱疮治疗流程〕

参考文献

[1] SCHMIDT E, KASPERKIEWICZ M, JOLY P. Pemphigus. Lancet, 2019, 394 (10201): 882-894.

[2] MURRELL DF, PEÑAS S, JOLY P, et al. Diagnosis and management of pemphigus: recommendations of an international panel of experts. J Am Acad Dermatol, 2020, 82 (3): 575-585.

[3] 中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会. 寻常型天疱疮诊断和治疗专家建议 (2020). 中华皮肤科杂志, 2020, 53 (1):1-7.

[4] 中国医师协会皮肤科医师分会, 疑难重症及罕见病国家重点实验室, 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心. 天疱疮患者健康教育共识 (2023 版). 中华皮肤科杂志, 2023,e20230123. doi: 10.35541/cjd.20230123.

[5] 中国医师协会皮肤科医师分会, 中华医学会皮肤性病学分会治疗学组, 中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会, 等. 中国天疱疮诊疗指南 (2024 版) [J]. 中华皮肤科杂志, 2024, 57(10): 873-886. DOI: 10.35541/cjd.20240222