新生儿持续肺动脉高压

概述

新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）是指新生儿出生后肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）持续性增高，肺循环动脉压超过体循环动脉压，而引起的动脉导管及／或心房水平血液的右向左分流，临床出现常规呼吸支持可能无法缓解的严重低氧血症等症状。可出现心力衰竭、神经发育损伤等并发症，甚至死亡。多见于足月儿或过期产儿，但是早产儿亦可发生。

病因和流行病学

该病患病率占活产儿的1/（500～1500）。新生儿出生后心血管系统必须很快适应宫外生活的新需求，随着呼吸的建立，肺循环阻力降低、体循环阻力增加，心脏卵圆孔和动脉导管功能性关闭。如果出生后循环的转换不能顺利实现，PVR 持续增高，则可引起 PPHN. 其发生基础是3种肺血管异常：发育不全、发育异常和适应不良。PPHN 多数为特发性，只有少数遗传因素被证实。

1. 肺血管发育不全 包括先天性膈疝、先天性肺（囊性腺样）畸形、胎儿尿路梗阻伴羊水过少以及胎儿生长受限等。因为产后适应性肺血管扩张受限，此类患者的死亡风险最高。

2. 肺血管发育异常 指括肺微动脉肌层异常增厚，延伸到正常情况下应是壁薄且无肌细胞的小血管。见于过期产、胎粪污染以及胎粪吸入综合征。导致胎儿发育期间肺过度循环的疾病也可能导致胎儿容易发生肺血管发育异常，包括动脉导管过早关闭或卵圆孔过早关闭、胎盘血管阻力过高、完全性肺静脉异位引流。在这些疾病中，肺血管对通常可有效降低 PVR 的干预措施（例如，辅助供氧、机械通气）不敏感。

3. 肺血管适应不良 围生期的不良情况导致肺血管收缩，干扰了出生后 PVR 的正常下降。这些情况包括出生窒息、呼吸窘迫综合征、实质性肺疾病和细菌感染所致早发型败血症，尤其是由 B 组链球菌感染。

临床表现

1. 症状

（1）患者多为足月儿或过期产儿，可有羊水被胎粪污染、围产期窒息、胎粪吸入等病史。

（2）生后除短期内有呼吸窘迫外，在生后 24 小时内可发现有发绀；如有肺部原发性疾病，患儿可出现气急或呻吟等相应症状。

2. 体格检查 患儿的皮肤和指/趾甲可能被胎粪污染；可以有发绀和呼吸窘迫的体征。心脏检查可见明显心前区搏动。心脏听诊可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音和第 2 心音增强。

辅助检查

1. 高氧试验 以头罩或面罩吸入 100% 氧 5～10 分钟，可使肺血管阻力降低；如缺氧无改善提示存在 PPHN 或发绀型心脏病所致的右向左血液分流存在。如血氧分压大于 150mmHg，则可排除大多数发绀型先天性心脏病。

2. 高氧高通气试验 对高氧试验后仍发绀者在气管插管或面罩下行皮囊通气，持续 5～10 分钟，可以使血二氧化碳分压下降，血氧分压上升，而发绀型心脏病人血氧分压增加不明显。

3. 动脉导管开口前后血氧分压差 当存在动脉导管水平的右向左分流时，动脉导管开

4.其他疾病伴发的 PPHN 典型的 PPHN 起病很少超过生后 1 周，或经 2 周常规治疗或经 ECMO 应用无效时，应考虑肺泡毛细血管发育不良（alveolar capillary dysplasia，ACD）、肺表面活性物质缺乏、ABCA3 基因缺陷等并发的 PPHN，可行肺部 CT 检查、肺组织活检和相关基因如 FOX 转录因子基因检测等辅助诊断。

治疗

PPHN 的程度从轻度低氧伴轻度呼吸窘迫到严重低氧血症伴心肺功能不稳定。治疗目的是降低 PVR，维持体循环血压，纠正右向左分流和改善氧合。除治疗原发疾病外，应给予支持治疗。同时尽可能减少由于呼吸治疗本身而出现的并发症。

1.严重程度评估

（1）低氧血症严重程度 氧合指数(oxygenation index, OI)用于评估低氧血症严重程度，这可反映右向左分流程度。OI 可指导采取干预措施的时机，如吸入一氧化氮 (iNO)或 ECMO 支持。OI 根据吸入氧分数(fraction of inspired oxygen, FiO₂)、平均气道压(mean airway pressure, MAP)和动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen, PaO₂)计算。

公式 OI = [MAP × FiO₂ ÷ PaO₂] × 100

根据 OI 可将低氧血症严重程度分为如下几类：

1)轻度：OI＜15；

2)中度：15 ≤ OI＜25；

3)重度：25 ≤ OI＜40；

4)极重度：OI ≥ 40。

（2）肺动脉高压严重程度 除 OI 外，还可根据超声心动图检查结果评估 PPHN 严重程度。根据估测右室收缩压力（right ventricular pressure, RVp）相对于体循环血压的水平，PPHN 的严重程度分类如下：

1）轻至中度 PPHN：估测 RVp 介于体循环血压的 1/2～3/4；

2）中至重度 PPHN：估测 RVp 高于体循环血压的 3/4，但低于体循环血压；

3）重度 PPHN：估测 RVp 高于体循环血压；

2.具体治疗措施

（1）呼吸支持

被确诊 PPHN 的患儿一般均需要机械通气呼吸支持。因为患儿烦躁不安和人机不同步会升高 PVR，加重低氧血症。此时关键要给予充分镇静，大多数情况下，阿片类镇痛药单用或联合苯二氮䓬类药物能够提供充分镇静；偶尔按需给予神经肌肉阻滞。

1)气体交换目标

氧合：目标是动脉导管开口前 SaO₂ 介于 90%～95%。应避免高氧血症，吸入 100% 氧甚至可导致即使持续时间相对较短也可能导致肺损伤、肺血管收缩、对 iNO 的反应性降低等.

通气（二氧化碳清除）：目标是动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO₂)在 40～45mmHg。

动脉导管开口前与开口后的 SpO₂ 差值：该差值＞10% 提示存在显著右向左分流。治疗目标是尽量减少右向左分流，即该差值不超过 3%～5%。

2)具体措施

无基础肺实质疾病的 PPHN 患儿：低氧血症主要由重度右向左分流引起。呼吸支持首先用无创方法给予 100% 氧气，采用低流量鼻导管、高流量鼻导管或持续气道正压。若患儿存在持续分流和低氧血症，但通气充足，则可用无创方法给予 iNO。若无创 iNO 失败，则需行气管插管和机械通气。在这种情况下，提高 MAP 的策略实际上可能损害心输出量并

升高 PVR。因此使用低吸气压和短吸气时间或定容通气来尽量降低 MAP。使用适当的 PEEP 水平来保持充足的肺复张至关重要。

伴基础肺实质疾病(如 MAS、RDS 或肺炎)的 PPHN 患儿：基本都需要气管插管和机械通气。此时肺不张及其所致的通气分布不均可能加重高 PVR。机械通气采用“开放肺”策略，提供 PEEP 来复张肺不张节段、维持充足静息肺容积并确保适当的氧合和通气。首先给予常规机械通气(conventional mechanical ventilation, CMV)，采用患者触发的定容模式。应选择合适的呼气末正压(PEEP)和平均气道压(MAP)，使胸部 X 线片显示吸气相的肺下界在 8、9 后肋间；为避免气压伤和容量损伤，可选择相对低的气道峰压(PIP)和潮气量，初始潮气量(tidal volume, Tv)设置为 4～6ml/kg，呼气末正压(positive end-expiratory pressure, PEEP)设置为 5～7cmH₂O。在常频通气模式下，如 PIP>25 cmH₂O、潮气量>6 ml/kg 才能维持 PaCO₂<60 mmHg，可改为高频通气。若优化 CMV 和镇静后患儿的 OI 仍继续 ≥5，推荐给予 iNO。

(2) 维持正常体循环压力和心功能

1)目标

推荐体循环收缩压 50～70 mmHg，平均压 45～55 mmHg。可减少 PPHN 时的右向左分流。

乳酸水平应在正常范围。酸水平升高提示组织氧输送不足，这可能是由于灌注不良和/或低氧血症。

超声心动图显示 RVp 降低、右向左分流程度减弱或消退及心室功能改善。

2)具体措施

当有血容量丢失或因血管扩张剂应用后血压降低时，可用白蛋白、血浆、红细胞、生理盐水等补充容量；

血管加压药和/或正性肌力支持。血管加压药最常用多巴胺。严重心室功能不全患儿可能首选肾上腺素和/或米力农。米力农为磷酸二酯酶-3(PDE-3)抑制剂，通过抑制 PDE-3 活性，增加平滑肌 cAMP，使前列腺素途径的血管扩张作用持续；同时有正性肌力作用。使用剂量为：负荷量 50～75 μg/kg 静脉滴注 30～60 min，随即给予 0.50～0.75 μg/(kg•min)维持；有体循环低血压时不用负荷量。对于<30 周的早产儿，负荷量 135 μg/kg 静脉滴注 3 h，随即给以 0.2 μg/(kg•min)维持。因是非选择性血管扩张剂，有体循环低血压可能；在负荷量前通过给予容量，如生理盐水 10 ml/kg 或者与肾上腺素联合使用可减少低血压不良反应。

(3) 肺血管扩张剂降低肺动脉压力 (PAP)

因 PPHN 出现 OI>25 和/或重度右心室功能不全的患儿适合用肺血管扩张剂降低 PVR，首选 iNO。

1) iNO：NO 是选择性肺血管扩张剂，应用后不显著影响体循环血压；可降低肺动脉压和肺-体循环动脉压比值；iNO 分布于有通气的肺泡，故能改善 V/Q 比值；临床研究已证明 iNO 能改善 PPHN 的氧合，减少 ECMO 的使用，故已属于足月或近足月儿 PPHN 的标准治疗手段.

常用初始剂量是 20 ×10⁻⁶(NO 气体体积占总气体体积比例，×10⁻⁶)；如氧合稳定，可在 12～24 h 后逐渐降为 (5～6) ×10⁻⁶维持；一般 1～5 d 不等。iNO 应用后氧合改善，PaO₂/FiO₂ 较基础值增加>20 mmHg 提示有效。使用 iNO 前先复张肺至关重要，以便气体能达到作用部位.

iNO 的减停：当氧合改善，PaO₂ 维持在≥60 mmHg(SaO₂≥0.90)并持续超过 60 min，可首先将 FiO₂ 降为<0.60。iNO 应逐渐减停，每 2～4 小时降低 5 ×10⁻⁶；在已达 5 ×10⁻⁶时，每 2～4 小时降低 1 ×10⁻⁶；为减少 iNO 停用后的反跳，可降至 1 ×10⁻⁶再停止使用。

如果缺氧和/或血流动力学不稳定加重，则以 5 ×10⁻⁶ 的剂量重新开始使用 iNO，直至患儿情况稳定，随后更缓慢地减停。间歇测定血高铁血红蛋白浓度；可在应用后 2 和 8 h 分别测定 1 次，然后每天 1 次；如开始数天的高铁血红蛋白浓度均<2%，且 iNO<20 ×10⁻⁶，可停止检测。对于早产儿，应用 iNO 后应密切观察，注意出血倾向。

2) 西地那非：通过抑制 PDE-5 的降解，增加血管平滑肌 cGMP，使 NO 通路的血管扩张效果持续。目前该药用于 PPHN 患儿的疗效和安全性数据有限，一般只在无法获取 iNO 的资源有限情况下才使用。西地那非治疗 PPHN 常用口服 0.5～2.0 mg/次，每 6～12 小时 1 次，可显著降低 PAP。西地那非急性期主要不良反应是体循环低血压。

3) 内皮素受体拮抗剂：内皮素为强力的血管收缩多肽，PPHN 患儿存在血浆内皮素水平增高，通过抑制内皮素受体可扩张肺血管。常用内皮素受体拮抗剂为波生坦，口服应用剂量为每次 1～2 mg/kg，每天 2 次。但尚无足够的证据支持内皮素拮抗剂单独或辅助 iNO 治疗 PPHN。内皮素受体拮抗剂的急性期主要不良反应是肝功能损害。

4) 吸入用前列环素：静脉应用前列腺素类药物因其选择性扩张肺血管效果差，影响 V/Q 匹配而限制了其临床价值，吸入治疗有其一定的肺血管选择性。常用伊诺前列素雾化吸入，1～2 μg/kg，每 2～4 小时 1 次，吸入时间 10～15 min；儿童期吸入偶有支气管痉挛风险

（4）ECMO 的应用

对于严重低氧性呼吸衰竭和肺动脉高压，伴或不伴心力衰竭时，ECMO 疗效是肯定的。随着 iNO 和高频通气的广泛使用，需要接受 ECMO 仅作为呼吸支持的病例相对减少。如果重度 PPHN 患儿在采用最大程度呼吸支持且使用 iNO 的情况下仍持续存在重度低氧血症(OI ≥40)，则适合 ECMO 治疗。ECMO 的目标是在基础病变及相关 PH 消退的同时，支持患儿并维持充足的氧输送，而不会导致机械通气相关的持续性肺损伤。

ECMO 使用的要求如下：

1) 在常频机械通气时 OI≥40，在高频通气时 OI≥50。

2) 在最大的呼吸支持下，氧合和通气仍不改善：PaO₂<40 mmHg 超过 2 h；在常频机械通气 PIP>28 cmH₂O，或在高频通气下 MAP>15 cmH₂O，但动脉导管前 SaO₂<0.85。

3) 代谢性酸中毒，pH<7.15，血乳酸增高≥ mmol/L，液体复苏或正性肌力药物应用仍不能纠正的低血压或循环衰竭，尿量<0.5 ml/(kg·h)持续 12～24 h。

4) 出生胎龄>34 周，出生体重>1800g。

5) 肺部疾病可逆。

6) 超声心动图未提示发绀型先天性心脏病。

7) 无其他可视为 ECMO 禁忌证的情况，包括多器官系统衰竭、有完全抗凝的禁忌证（如凝血病、≥Ⅱ度颅内出血）、严重脑水肿、不可逆性心肺疾病和多种先天性异常。

（5）其他支持治疗

1) 输血：重度 PPHN 患儿由于右向左分流和心脏功能受损产生的综合效应，很可能发生组织低氧血症。输血可提高携氧能力，还有助于满足组织的氧需求。对于出现重度低氧血症(OI≥25)的患儿， 在血红蛋白水平<15g/dL(血细胞比容<40%)时可以启动输血治疗。此目标高于其他新生儿人群(如早产儿)所用目标。

2) 其他：纠正酸中毒、保温、营养支持。

诊疗流程（图 59-1）

改编自 Am J Perinatol. 2023, 40(14):1495-1508.

〔图：59-1 新生儿持续肺动脉高压诊疗流程〕

参考文献

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[2] DONN SM. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: historical perspectives. Semin Fetal Neonatal Med, 2022,27(4):101323.

[3] 中华医学会儿科学分会新生儿学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 新生儿肺动脉高压诊治专家共识. 中华儿科杂志,2017,55(3):163-168.

[4] BALL MK, SEABROOK RB, BONACHEA EM, et al. Evidence-Based guidelines for acute stabilization and management of neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Perinatol, 2023, 40(14):1495-1508.