复发性心包炎

概述

心包炎是指心包层的炎症，是心包疾病的最常见形式。病因包括感染性和非感染性疾病，但大多数情况下仍是特发性的。心包炎复发率较高，约 15%～30% 的初次确诊心包炎患者会复发，第一次复发后还有 25%～50% 再发，10%～15% 多次发作。首次确诊为急性心包炎，经至少 4～6 周无症状间隔期后复发，可诊断为复发性心包炎（recurrent pericarditis，RP）。

大约 10% 的复发性心包炎尽管接受了一线和二线治疗，仍复发，被称为难治性复发性心包炎。

病因和流行病学

1. 流行病学 心包炎流行病学数据有限，急性心包炎在北美和西欧的心血管住院病人中占 0.2%，占因胸痛而急诊住院的 5%。西方国家，普通人群中急性心包炎的年发病率估计约为 27.7 例/10 万人，而心包炎住院的标准发病率为每年 3.32/10 万。在低收入国家，结核病为心包炎的主要病因；而在发达国家，高达 90% 的心包炎为特发性以及由病毒引起。

2. 病因和发病机制 急性心包炎和 RP 可以是一种孤立的疾病，也可能是系统性疾病的一部分。

（1）特发性心包炎：是指患者没有明确的病原学依据和病因，称之为特发性心包炎，是急性心包炎和 RP 中最主要的一种类型，占 60%～70%。病因尚未完全明确，普遍认为免疫相关的、免疫介导的机制起主要作用。特别注意的是，应定期重新评估多次复发的“特发性心包炎”患者，以排除继发性疾病的发展。研究表明，在大约 10% 的病例中，随访中继发性疾病可能会展现出来，最常见的是自身免疫性疾病。

（2）感染性心包炎：其中病毒占 80%～85%。然而，在诊断心包炎时，由于常检测不到 IgM 抗体，无法确认病毒感染。心包穿刺和心包活检后分别对心包液或组织进行分子技术（如聚合酶链式反应）可能能够识别感染源。中国结核发病率高，结核性心包炎在临床上并不少见。

根据目前的指南，除丙型肝炎病毒和艾滋病毒以外，不建议对病原体进行常规鉴定，因为这不会影响治疗决策和预后。

（3）自身免疫性疾病/自身炎症性疾病：多种自身免疫性疾病可累及心包，作为全身性疾病的一部分，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性血管炎等。自身炎症综合征，如家族性地中海热和肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征可表现为急性心包炎和 RP。发病机制是体内大量淋巴细胞因子如白介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子-α等释放，产生无菌性炎症反应，同时伴有病理性炎症调节延迟所致。

（4）创伤和医源性：心脏损伤后发生急性心包炎（如心脏手术后、心肌梗死后 Dressler’s 综合征、起搏器植入术后）可能与损伤释放心肌抗原，产生交叉反应性抗心肌抗体， 导致一系列的迟发性免疫反应有关。

（5）其他：代谢性如尿毒症、黏液水肿、神经性厌食症。肿瘤导致，主要为转移（肺癌、乳腺癌和淋巴瘤）或肿瘤放射治疗的结果。免疫检查点抑制剂相关心包炎也有报道。

对于大多数患者，心包炎表现为持续数天至数周的单次发作，症状可通过常规治疗（如 NSAIDs 联合或者不联合使用秋水仙碱）得到缓解。然而多达 30% 的患者在 18 个月内出现复发性心包炎。第一次复发后，有些患者对常规治疗反应良好，没有复发。而 25%～50% 经历过第一次复发的患者会复发，在经历过 ≥2 次复发的患者中，预计 20% 至 40% 的患

临床表现

1.急性心包炎

（1）症状：心包性胸痛——典型尖锐胸痛，咳嗽、深呼吸、转动体位时疼痛加重，前倾位可减轻，也可以表现为非特异性胸痛。

（2）体征：急性心包炎患者可能出现窦性心动过速和低热。当患者前倾或靠在肘部和膝盖上时，可以在左胸骨边界听到心包摩擦音，这是由心包脏壁两层之间的摩擦引起的。

2.复发性心包炎 再次出现心包炎的症状和体征，或者表现为心包积液的再发或增多。

辅助检查

1.心电图 急性心包炎时心电图变化源于心外膜和邻近心肌的炎症。PR 段压低伴 ST 段抬高是心包炎的特异性表现。心电图改变可以是弥漫性的或局限性的。

2.超声心动图 是心包炎患者重要的影像学检查。可以对心包积液进行间接定量，即舒张期末心包脏壁两层之间的无回声空间进行半定量：轻微（仅见于收缩期）、少量（<10 mm）、中等量（10～20 mm）、大量（21～25 mm）和非常大量（>25 mm）。也可以发现并发症，如心脏压塞或缩窄性心包炎，并可以监测心包积液随时间的演变和对药物治疗的反应。

3.胸部 CT 能评估心包厚度及钙化程度，通过测量心包积液的 CT 值初步判断心包积液的性质。可以评估是否存在肺部肿瘤性疾病，对于明确心包炎病因有一定辅助作用。

4.心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR） 在评估心包疾病方面十分有用。T₁T₂ 加权的 CMR 显像能更好地显示组织特点，直接测量心包厚度，评估炎症、水肿、有无缩窄等。在心包急性炎症时，T₂WI-STIR 呈高信号提示心包水肿。静脉注射对比剂后，心包出现钆对比剂延迟强化显影提示活动的心包炎症。

5.生物标志物 尚无心包炎的特异性生物标志物。至少 30% 的心包炎患者肌钙蛋白 I 或 T 升高，说明有心外膜下心肌的受累。急性心包炎患者中高达 80% 会出现炎症标志物（WBC、ESR 和 CRP）增高，但这些标志物对急性心包炎并不敏感或特异。在接受治疗的第 1 周 hs-CRP 水平升高与复发相关。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和 hsCRP 与心脏压塞和复发性心包炎的复合终点独立相关。

6.其他 怀疑心包炎为肿瘤所致时，可以进行肿瘤标志物、PET-CT 和心包活检。

诊断

1.急性心包炎 诊断基于以下标准中的至少两项：

（1）胸痛（通常为尖锐性，坐起来和前倾可以改善）；

（2）心包摩擦音；

（3）心电图改变 广泛 ST 段抬高或 PR 段压低；

（4）新的或恶化的心包积液。

2.复发心包炎 以下 3 个标准均存在：

（1）有符合诊断的急性心包炎首次发作；

（2）其间有 4 至 6 周或更长时间的无症状和临床指标正常；

（3）心包炎复发的证据，伴有以下一种或多种症状：心包摩擦音、心电图变化、新发或

恶化的心包积液的超声心动图证据，以及白细胞计数、红细胞沉降率或 C 反应蛋白水平升高。

鉴别诊断

其他导致胸痛的疾病，包括心肌缺血/梗死、心肌炎、肺栓塞、主动脉夹层、胸部炎症（肺炎）以及胃食管反流和肌肉骨骼疼痛等良性疾病。因此可能需要进行冠脉造影、D-二聚体、肺动脉 CT 显像或主动脉 CT 显像、胃肠镜等检查。

治疗

心包炎复发最常见的原因是治疗不充分，有明确病因的 RP 应针对病因治疗，提倡联合、足量、长程和缓慢减量的治疗方案。建议在急性期限制运动，直到症状缓解和 CRP 正常。在无并发症的情况下，允许在急性发作后 3 个月恢复体育运动，在合并心肌炎的情况下应延长至 6 个月。

1.NSAIDS 阿司匹林/ NSAIDs 为急性心包炎和 RP 一线治疗药物，患者应接受全剂量治疗数周至数月，直至临床症状完全缓解、C 反应蛋白（CRP）、心电图、超声心动图正常。

临床实践中最常用的非甾体抗炎药是阿司匹林（750～1000mg，每 8h 一次）和布洛芬（600～800mg，每 8h 一次）。对于有冠状动脉或外周动脉疾病的患者，应首选阿司匹林。建议足剂量使用 7～14 天，接下来的 3～4 周内以个性化的方式逐渐减少（阿司匹林每 1～2 周减量 250～500 mg/d，布洛芬每 1～2 周减量 200～400 mg/d）。应在 CRP 正常后再开始减量药物，否则有可能出现心包炎复发。一旦复发，NSAIDS 使用需要更长时间，数周至数月。主要不良反应是胃肠道，因此需要同时进行胃肠道保护药物（质子泵抑制剂 PPI）减少出血。

2.秋水仙碱 除了标准的抗感染治疗外，建议联合使用秋水仙碱作为一线治疗药物，可以改善对药物治疗的反应，提高缓解率，防止复发。多个临床研究显示接受秋水仙碱治疗的心包炎患者再复发率至少减少 50%。推荐剂量为 0.5 mg q.d.（体重＜70kg） 或者 b.i.d.（体重≥70kg）。慢性肾脏疾病应根据肌酐清除率和肝功能进行剂量调整。急性心包炎首次发作时应给予秋水仙碱 3 个月，复发时应给予至少 6 个月。在难治性病例中，应考虑更长时间的给药。该药物最常见的不良反应是胃肠道副作用（主要是腹泻）。

3.糖皮质激素 糖皮质激素通常可以快速控制症状和减少心包积液，但会导致病程延长和复发风险，尤其是使用高剂量[如泼尼松 1.0 mg/(kg d)或等效剂量]。因此糖皮质激素为二线药物，其使用的具体适应证包括非甾体抗炎药和阿司匹林的禁忌证或严重不耐受、对阿司匹林/NSAIDs 和秋水仙碱治疗反应不佳者、合并需要糖皮质激素的全身炎症性疾病、妊娠、尿毒症性心包炎。糖皮质激素不能替代这些药物，而是与 NSAIDS 和/或秋水仙碱联合使用。在排除感染后可采用低～中等剂量[泼尼松 0.25～0.5mg/(kg d)] 糖皮质激素联合的三联治疗方案。但治疗活动性自身免疫疾病如系统性红斑狼疮或血管炎时，可能需要更高剂量。糖皮质激素使用通常数天后快速减量至 25mg/D，然后逐渐减量每 2～4 周将泼尼松的剂量减少 2.5 mg/d，在复发的临界剂量阈值－通常约为 15mg/d 泼尼松或等效剂量时，每隔 2～6 周极缓慢减少 1.25～2.5 mg/d。减量过程中心包炎复发常见。所有接受糖皮质激素治疗的患者应每天补充钙的摄入量（口服）1.2～1.5g/d，维生素 D 为 800～1000IU/d。

4.IL-1 受体拮抗剂 目前研究显示复发性心包病（或一部分病例）属于自身炎症性疾病，此时先天免疫系统和 IL-1 的异常激活发挥着核心作用。IL-1α 参与启动炎症，而 IL-1β 则明显放大炎症反应。IL-1 通路在心包炎的发生发展过程中发挥了十分重要的作用。阿那白滞素（anakinra）和利纳西普（riloncept）都能抑制 IL-1α和β，并已被证明对难治

性心包炎非常有效，实现了快速和持续的疾病缓解，具有良好的安全性。IL-1 阻滞剂推荐用于对秋水仙碱无反应、感染阴性、皮质类固醇依赖的复发性心包炎患者。特别建议在以高炎症为特征的 RP 患者中抑制 IL-1，如每次复发时 CRP 升高和发热。

（1）阿那白滞素：阿那白滞素是重组的人 IL-1 受体非糖基化同源类似物，可竞争性抑制 IL-1α 和 IL-1β 与 IL-1 受体结合，被批准用于中重度活动性类风湿性关节炎、新生儿发病的多系统炎症性疾病（冷吡啉相关的周期性综合征的最严重亚型）和 IL-1 受体抗体缺乏症。迄今为止，已有多项临床研究评估了阿那白滞素在成人和儿童复发性心包炎患者中的有效性和安全性，在常规治疗无效（秋水仙碱抵抗）、糖皮质激素依赖和难治性复发性心包炎患者中，采用阿那白滞素进行治疗可促进心包炎症状缓解、减少心包炎复发次数并延长复发周期、减少糖皮质激素用量以及降低缩窄性心包炎的风险，同时未见用药期间发生严重不良反应。目前阿那白滞素尚无复发性心包炎适应证。临床研究中使用剂量为 1～2mg/(kg·d)，使用疗程数月。

（2）利纳西普：利纳西普是一种由 IL-1 受体和 IL-1 受体辅助蛋白组成的嵌合重组融合蛋白，可作为可溶性诱饵蛋白结合 IL-1α、IL-1β 和 IL-1 受体，从而阻断 IL-1α 和 IL-1β 信号通路介导的炎症反应。RHAPSODY 研究显示对于秋水仙碱耐药、皮质类固醇依赖的复发性心包炎患者，与安慰剂组相比，利纳西普治疗 16 周，复发性心包炎的风险降低了 96%，而且有效减轻 RP 患者的疼痛。基于 RHAPSODY 试验结果，FDA 于 2021 年 3 月批准，我国于 2024 年 12 月批准，利纳西普成为治疗 12 岁以上儿童和成人复发性心包炎的药物。开始应用免疫抑制剂治疗时，建议进行乙型和丙型肝炎血清学检查，筛查潜伏性结核病，并确保患者在开始治疗前，尽可能接种疫苗预防疾病。由于感染风险增加，IL-1 抑制剂与其他免疫抑制疗法联合使用时应谨慎。常用方法为 320 mg 皮下注射负荷剂量后，160 mg 每 1～2 周皮下注射 1 次。最常见的不良反应是注射部位反应和上呼吸道感染。

5. 其他 包括静脉注射人类免疫球蛋白和硫唑嘌呤，通常用于合并于自身免疫疾病的心包炎或者难治性心包炎治疗。免疫球蛋白 400～500mg/（kg·d），共 5 天。硫唑嘌呤 1～3mg/（kg·d），需要数月疗程。I

经典的一线治疗是大剂量使用非甾体抗炎药（NSAID）。秋水仙碱（在指南中具有 类指征）为超说明书用药。二线治疗包括糖皮质激素，但减量后容易复发。利纳西普可以用于对秋水仙碱无反应、感染阴性、皮质类固醇依赖的复发性心包炎患者。

6. 心包切除 需要特别注意的一个问题是，尽管 IL-1 抑制是治疗复发性心包炎的一项重要创新，但在停止治疗后可能会出现进一步的复发。最后，对于难治性复发性心包炎，或由于副作用而无法耐受治疗的情况，作为最后手段，应在经验丰富的医疗中心进行心包切除术。

RP 预后较好，严重并发症很少见，即使多次复发，其发展为缩窄性心包炎的风险仍十分低（病毒性及 IRP<1%），这与心包炎的致病因素有关。然而，多次复发、持续性心包炎或激素依赖性心包炎严重影响患者生活质量。

诊疗流程(图 70-1)

改编自 J Am Coll Cardiol, 2020,75(1):76–92.

〔图：70-1 复发性心包炎诊疗流程〕

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