进行性纤维化性间质性肺疾病

概述

间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组弥漫性肺部病变，具有明显的异质性，包括已知和未知原因。不同程度的肺泡炎症和间质纤维化是这类疾病的共同病理特点。由于 ILD 的病因不同，其病理表现、治疗策略和预后也不尽相同。部分患者在起病时即表现为肺纤维化，而另一些患者最初主要表现为炎症，但在治疗过程中炎症逐渐减轻，未吸收的部分最终演变为肺纤维化。尽管经过病因治疗和常规治疗（如糖皮质激素和免疫抑制剂）后，肺纤维化的病程仍呈进行性进展。在临床上，我们将这种表型的 ILD 称为进展性纤维化性 ILD（progressive fibrosing ILD, PF-ILD）。2022 年，ATS/ERS/JRS/ALAT 临床实践指南（2022 版）对除 IPF 以外的进行性加重的纤维化性 ILD 进行了统一命名，首次提出了进展性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis, PPF）的概念。

病因和流行病学

不同病因所致的 ILD 发展成 PPF 也有各自的危险因素，如纤维化性 HP 的致敏原未被识别，后续进展的概率就明显增大；对于类风湿关节炎相关 ILD，UIP 型表现、吸烟、HRCT 显示肺纤维化程度较重，都是将来发展成 PPF 的危险因素。系统性硬化相关 ILD 也如此，纤维化的严重程度、基础肺功能情况、吸烟影响发生 PPF 的发生概率。另外，PPF 不是独立的疾病诊断，更多代表疾病行为，用于描述随着时间延长，肺纤维化逐渐加剧的一个过程，其中同样包括了一大类具有与 IPF 类似的临床表现、影像学变化及相似预后的疾病过程，根据既往的临床试验中发现多种类型 ILD 可最终演变为 PPF，包括纤维化性过敏性肺炎（fHP）、结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）、特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）、不能分类的特发性间质性肺炎（u-IIP）（图 69-1）

〔图：69-1 根据《成人特发性肺纤维化(更新)和进展性肺纤维化：ATS/ERS/JRS/ALAT 临床实践指南（2022 版）》预估可发展为 PPF 的 ILD 患者比例〕

IIP：特发性间质性肺炎，ILD：间质性肺疾病，IPF：特发性肺纤维化，iNSIP：特发性非特异性间质性肺炎，iPPFE：特发性胸膜肺弹力纤维增生症，DIP：脱屑性间质性肺炎，AFOP：急性纤维素性机化性肺炎，COP：隐源性机化性肺炎，iLIP：特发性淋巴细胞性间质性肺炎，AIP：急性间质性肺炎，RA：类风湿关节炎，SS：系统性硬化症，MCTD：混合结缔组织病，SLE：系统性红斑狼疮，HP：过敏性肺炎，LCH：朗格罕组织细胞增生症，PAP：肺泡蛋白沉积症，LAM：淋巴管平滑肌瘤病

临床表现

1. 呼吸系统症状 主要表现为咳嗽，干咳或少量白色黏痰，伴活动后气短，部分患者合并感染时可能出现发热、咳脓痰、胸痛、咯血等。病情轻微患者，可无明显临床症状。随着病情进展，咳嗽、活动后气喘等逐渐加重。急性加重的患者可以表现为短期内呼吸困难明显加重。双肺爆裂音（Velcro 啰音）是最常见肺部体征，部分患者可出现杵状指，严重者可出现口唇和指趾端发绀、肺动脉瓣听诊区第二心音亢进、双下肢浮肿等。

2. 肺外表现因导致 ILD 的病因不同而不同 对于 CTD 相关 PPF 患者，可出现相应 CTD 相关的皮肤、关节、肌肉等部位症状和体征，如皮肤瘙痒、皮疹、关节痛、关节肿、晨僵、肌痛、肌力下降、雷诺现象、关节畸形等，部分患者可以出现发热、乏力、体重下降等全身症状。

辅助检查

1. 实验室检查。可以为初步判断 PPF 的病因提供线索。常规检查包括血常规、尿常规、生化、凝血功能、血气分析、涎液化糖链抗原（KL-6） 等，对病情进行初步判断。血清学抗体检测，如自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）、类风湿指标、肌炎相关和特异性抗体（包括抗 MDA-5 抗体）、心磷脂抗体、自身免疫性肝炎及抗线粒体抗体等进行排查。血清学抗体异常是 CTD 诊断的一个重要线索。

2. 胸部 HRCT。肺纤维化性病变的主要征象包括：①蜂窝影；②牵拉性支气管扩张；③肺容积减小。不同病因所致的 PPF 影像学还可以伴随如实变影、磨玻璃影、囊状影、弥漫结节影、马赛克灌注缺损、结节、纵隔和肺门淋巴结 肿大等表现。

3. 肺功能检查。肺功能检查不仅用于病情严重程度的评估，也可用于疾病进展的监测和治疗效果的评估。因此建议纤维化性间质性肺疾病患者在基线以及在随访过程中进行肺功能的检查。检查项目至少包括用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO），可根据患者的情况评估气流受限、气道阻力和 肺容积等肺功能参数。

4. 肺泡灌洗或肺活检。对支气管镜肺泡灌洗液（bronchoscopic alveolar lavage fluid, BALF）进行特殊染色、细胞学分类、病原学检测，对部分 PPF 可提供非常有价值的诊断信息。明确 PPF 病因诊断对于患者治疗方案的选择以及预后的判断非常重要。对于通过临床-影像资料仍无法确诊的患者，在充分评估的必要性和风险之后可选择包括经支气管镜肺活检、冷冻肺活检和经胸腔镜肺活检等方式协助诊断。

诊断

2022 版指南中首次提出 PPF 的定义，即具有肺纤维化放射学证据的已知或未知病因的除 IPF 外的 ILD 患者，在过去 1 年内，符合以下 3 项标准中至少 2 项：

1. 呼吸道症状加重；

2. 疾病进展的生理学证据；

a）随访 1 年内 FVC%绝对值下降≥5%；

b）随访 1 年内 DLCO%绝对值下降（经 Hb 校正）≥10%。

3.疾病进展的影像学证据：存在以下一项或多项（原征象加重或有新发征象）。

a) 牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；

b) 新发的磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张；

c) 新发的细小网状影；

d) 网状结构异常的范围增大或粗糙度增加；

e) 新发或范围增大的蜂窝状结构；

f) 肺容积进一步缩小（FVC，用力肺活量；DLCO，肺一氧化碳弥散量）。

治疗

1.针对原发疾病的治疗，包括脱离致敏环境，选择适合的糖皮质激素、免疫抑制剂等。

2.非药物治疗：非药物干预也是 PPF 的重要组成部分，包括氧疗、肺康复、心理社会支持及姑息治疗等。

3.抗纤维化治疗

（1）尼达尼布：是一种酪氨酸酶抑制剂，可干扰成纤维细胞的增殖、迁移和分化，以及肺中细胞外基质成分的分泌。对于尼达尼布的推荐基于 INBUILD 研究及该研究事后分析的结果。研究发现尼达尼布能够降低整体 PPF 患者人群的 FVC 年下降率，在不同亚组里，这种获益能够得以延续，即基础病因不影响抗纤维化治疗疗效；另外，合并使用 DMARDs、小剂量糖皮质激素并不影响抗纤维化治疗的效果；从首次急性加重或死亡风险、ILD 进展或死亡风险方面来看，整体人群和 HRCT 表现为 UIP 型的患者都能从抗纤维化的治疗中获益。

（2）吡非尼酮：是一种具有广谱抗纤维化、抗炎和抗氧化特性的吡啶化合物。吡非尼酮治疗 PPF 的临床研究提前进行了重点分析，指南虽然没有很高级别推荐吡非尼酮，但分析发现，与安慰剂组相比较，吡非尼酮治疗后患者 FVC、DLCO 下降速度减缓，6 分钟步行距离（6MWD）也表现出损失更小的趋势。

对于抗纤维化药物的选择，2023 年，ERJ 发表了新的专家共识，给出比较客观的建议，目前缺乏头对头比较两者在 PPF 中疗效的临床试验，根据药物作用机理，理论上，两者均可能使 PPF 患者受益，基于临床试验设计方面的差异，也很难就此就将吡非尼酮排除出 PPF 治疗。在治疗过程中，如果患者无法耐受或因为各种原因不能使用尼达尼布的患者，吡非尼酮也是一种选择，可以根据患者具体情况来选择合适的抗纤维化药物，例如，如果患者户外工作比较多，就需要额外考虑吡非尼酮可能导致的光过敏情况；如果患者合并心血管事件，尼达尼布需要慎重考虑。

并发症监测

PPF 常见并发症包括胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）、肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）、肺癌（lung cancer，LC）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）和急慢性肺部感染等。ILD 患者远端和近端胃食管反流的患病率分别为 67%～88% 和 30%～74%。采用食管压力测量法、食管 24 小时 pH 值测定或胃镜检查确定是否合并 GRED。肺动脉高压临床症状表现为胸闷、活动后气喘、低氧血症。超声心动图是最常用的 PH 筛查手段，确诊需要经右心导管术。ILD 是肺癌发生的独立危险因素，约 22% 的 ILD 患者最终发展为肺癌。ILD-LC 多见于男性、年龄大于 60 岁和吸烟者，临床症状不具有特异性，主要表现为 ILD 的症状，如活动后气喘、干咳等，部分患者可出现痰中带血、声嘶、胸痛等，如果胸部影像学上新出现结节、不规则斑片磨玻璃影或实变影，需警惕合并肺癌可能，通常需要肺活检明确诊断。

诊疗流程图（图 69-2）

〔图：图 69-2 进行性纤维化性间质性肺疾病诊疗流程〕

参考文献

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[3] RAGHU G, REMY-JARDIN M, RICHELDI L, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med, 2022, 205(9):e18-e47.