Rett综合征

概述

Rett 综合征（Rett syndrome，RTT，OMIM：312750）是一种罕见的神经系统发育障碍性疾病，主要是由于 X 连锁显性遗传的 MECP2 基因缺陷所导致，该基因编码甲基化 CpG 结合蛋白 2（Methyl-CpG binding protein 2, MeCP2）。经典型 Rett 综合征患者表现为出生后精神运动发育倒退、已获得的语言功能和手部技能丧失、手部刻板动作、步态异常等症状。少数非典型 Rett 综合征可由 CDKL5 或 FOXG1 致病变异导致，分别呈 X 连锁显性遗传和常染色体显性遗传。

病因和流行病学

超过 95%经典型 Rett 综合征患者和 75%非典型 Rett 综合征患者存在 MECP2 致病变异。MECP2 基因定位于 Xq28 区域，含有 4 个外显子。这些外显子编码序列可以形成两种不同 N-末端的 MeCP2 蛋白 E1 和 E2。在人脑额叶、海马、杏仁核和小脑中，MeCP2 E1 的表达量显著高于 MeCP2 E2。MeCP2 能够结合到甲基化的启动子区域激活或抑制下游基因的表达，从而参与突触的重塑、神经发育、大脑功能维持、电位调节等功能。MECP2 基因功能缺陷导致的 Rett 综合征多呈散发，且主要发生在女性中，女性活产儿的发病率大约在 1:20 000～1:10 000 之间，无明显地域差异。

少部分非典型 Rett 综合征是由于 CDKL5 或 FOXG1 致病变异所致，分别呈 X 连锁显性遗传和常染色体显性遗传。CDKL5 基因定位于染色体 Xp22 区域，其编码的细胞周期依赖激酶样蛋白 5，可直接与 MeCP2 相互作用并介导其磷酸化，调节神经元中 MeCP2 的功能。FOXG1 基因定位于染色体 14q12 区域，其编码的叉头蛋白 G1，是正常大脑发育所必需一种转录抑制因子，参与调控细胞增殖和凋亡、神经元迁移、分化和成熟等多种生物过程。

临床表现

典型（经典型）Rett 综合征患者最初发育正常，但在出生后 6～18 个月开始表现出精神运动发育落后及倒退。患者会丧失已经掌握的语言功能和手部技能，并出现社交互动和沟通能力明显下降、手部刻板动作、步态异常以及头围增长缓慢等症状。部分患者还可能伴有无意识的尖叫、惊厥和癫痫等发作。

此外，患者还可能出现心脏异常、自主神经功能障碍、呼吸控制障碍（如过度换气、换气不足导致的屏气、呼吸暂停等）、腹胀和脊柱侧凸等症状。

典型的 Rett 综合征通常可以被分为以下四个阶段：

Ⅰ期：早期发育停滞期（early-onset stagnation），通常出现在出生后 6～18 个月，可持续数周至数月，甚至 1 年以上。患儿目光接触减少，对玩具失去兴趣，有孤独症样表现，学习能力下降，运动里程碑延迟，头围增长缓慢。

Ⅱ期：快速发育倒退期（rapid developmental regression），通常从 1～4 岁开始，可持续数周到 1 年。患儿逐渐丧失已获得的语言功能和手部技能，出现手部刻板动作，包括绞手、挤压、拍手、轻轻叩击、咬手、洗手、搓手等，以及呼吸节律紊乱，如阵发性过度通气、屏气、呼吸频率增快等，头围的增长更加缓慢。

Ⅲ期：假性稳定期（pseudostationary period），通常从 2～10 岁开始，可持续数年至 10 年。此阶段发育倒退速度减慢并趋于稳定，常出现运动障碍和癫痫发作。孤独症样行为、情绪异常得到改善，患儿对周围环境表现出一定的兴趣，反应力、注意力也有一定程度的恢复，出现强烈的眼神交流。

(7) 生长迟缓；

(8) 手足短小且皮温低；

(9) 不适宜的大笑或尖叫；

(10) 对疼痛反应减弱；

(11) 强烈的眼神交流—— 眼睛对视”。

排除标准：

(1) 继发于创伤（围产期或出生后）的脑损伤、神经代谢疾病或重症感染引起的神经系统障碍（应有明确的证据表明这些病损直接导致神经功能障碍，包括神经学或眼科检查以及 MRI 或 CT）；

(2) 出生后 6 个月内出现严重的精神运动发育异常（严重异常指未达到正常的发育里程碑，如学会控制头部、吞咽、发展出社交性微笑等，轻度肌张力低下或其他轻度发育异常在 Rett 综合征中很常见，并不构成排除标准）。

对于 3 岁以内、基因检测发现 MECP2 致病变异、但尚无临床症状的患儿，应被视为可能的 Rett 综合征患者。这类患儿应每 6～12 个月重新评估一次，若在此期间出现精神运动发育落后及倒退等主要临床症状，则可以确诊为 Rett 综合征。若患儿满 5 岁后仍未出现精神发育落后及倒退等这些主要临床症状，则可基本排除 Rett 综合征的可能性。

当临床诊断与基因检测结果存在不一致，例如基因检测结果为阴性或不支持 Rett 综合征的诊断时，应慎重重新评估临床诊断的准确性。

鉴别诊断

Rett 综合征临床以精神运动发育倒退、部分或完全丧失已获得的有目的的手部技能和已习得的语言、步态异常、手部刻板动作为主要表现。在诊断 Rett 综合征时，需要考虑和排除以下几种具有相似症状的疾病。

1. 获得性癫痫性失语症　临床表现为获得性语言功能衰退、失语，并以听觉失认为特征。发作间期清醒脑电图背景活动多正常，异常脑电活动可见于单侧或双侧颞区单个或成簇的棘波、尖波，或 1.5～2.5Hz 的棘慢波复合波。睡眠中持续性棘慢波为其特征性改变。

2. 孤独症谱系障碍　其特征是社会互动能力障碍，沟通技巧的缺乏，以及表现出重复和刻板的行为模式。患者的体格发育通常正常，智力水平不一，但一般不会出现已获得技能的丧失。

3. 脑性瘫痪（简称脑瘫）　这是一组因发育中胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤导致的疾病，患儿会持续存在中枢性运动障碍和活动受限，可表现为认知障碍、癫痫和感觉障碍等症状，86% 的患儿存在颅脑 MRI 异常。

4. 异染性脑白质营养不良　这是一种遗传性神经退行性疾病，由常染色体隐性基因致病突变引起，属于溶酶体贮积病的一种。该疾病的主要特征是中枢和周围神经系统大部分神经纤维的髓鞘损伤，这会导致进行性的运动和认知障碍。

治疗

目前国内尚无能够有效治愈 Rett 综合征的药物和方法，因此治疗主要集中在症状管理和提高患者的生活质量。该病的多系统并发症在其整个生命周期中不断变化，因此需要全面治疗与终身管理。在不同的临床阶段，针对相应症状进行干预治疗，旨在改善患者的生存质量和延长寿命。

1. 对症治疗

(1) 使用抗癫痫药物、生酮饮食、刺激迷走神经等手段控制癫痫发作，以减少患者神经系统的损伤风险和提升生活质量。

(2) 针对睡眠障碍，可使用褪黑素进行治疗，以改善患者的睡眠质量，进而提高其整体健康状态。

(3) 对于胃食管反流患者，临床上可应用促胃肠动力药（如甲氧氯普胺）进行治疗。同时，通过喂养增稠的液体食物或者采取睡前半直立位体位进行预防。若上述方法无效，可考虑外科干预，如胃底折叠术，以改善患者的反流症状。

(4) 对于不能经口进食的患者，可以放置胃造口管，以降低误吸和复发性肺炎的风险，确保患者的营养摄入和安全。

(5) 骨质疏松患者应常规补充维生素 D、钙剂和双膦酸盐等进行治疗，以增强骨骼强度和预防骨折等并发症。

(6) 对于严重的脊柱侧凸患者，应考虑手术治疗以纠正脊柱畸形，减轻患者的疼痛和恢复身体功能.

2. 康复治疗 物理治疗、作业疗法、言语疗法等康复治疗手段应尽早介入，以增强患者的运动能力和交流能力。音乐治疗也被证实对患者的情绪和行为有积极影响。寻求家庭和教育机构的支持对于改善患者生活质量至关重要。

3. 新治疗方法 近年来随着对 Rett 综合征病理机制的深入研究，新的治疗方法不断涌现。2023 年美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了曲非奈肽 (trofinetide) 作为 Rett 综合征的一种新的治疗方式。曲非奈肽是一种胰岛素样生长因子-1 的氨基末端三肽合成类似物，可以改善 MECP2 致病变异导致的突触和神经元发育不全，可用于 2 岁以上儿童及成人患者。虽然该药在我国尚未获得批准，但是新进展为患者带来了新的治疗希望。

遗传咨询

应对所有 Rett 综合征患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程（图 72-1）

〔图：72-1 Rett 综合征的诊疗流程〕

参考文献

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