PIK3CA相关过度生长综合征

概述

PIK3CA 相关过度生长综合征（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）是由PIK3CA 基因功能获得性的致病性变异所引发的一种罕见疾病。其临床特征主要表现为脑、四肢、躯干和面部等区域逐渐进展的不对称性过度生长。PROS 构成了一个广泛的表型谱系，涵盖了诸如先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、和脊柱侧凸/骨骼脊柱异常综合征（congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi，andCLOVE ，MIM#612918 ）、巨脑毛细血管畸形多小脑回综合征（megalencephaly-capillarymalformation-polymicrogyriasyndrome,MCAP ，MIM#602501）、巨指症（macrodactyly，MIM #155500）等多种临床实体。PROS 这一总括性命名强调了各临床实体之间的连续性和重叠性。

病因和流行病学

PIK3CA 基因位于染色体3q26.32 区域，编码蛋白磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α 亚型（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alphaisoform ）。该催化亚基与调节亚基共同构成Ⅰ类磷酸肌醇3- 激酶（classⅠphosphoinositide 3-kinases，Class ⅠPI3K）。PI3K 信号通路包含多个下游效应因子，如AKT 和mTOR。该通路在细胞增殖、血管生成等多种细胞过程中发挥着关键的调控作用。PIK3CA 功能获得性变异会导致PI3K 信号通路的过度激活，进而引发组织的异常生长和血管畸形。导致PROS 的致病性变异大多数为体细胞变异，也有极少数情况为胚系变异。这些合子后致病性变异的发生时间与位置决定了PROS 呈现广泛的疾病表型谱。目前已知的热点突变包括密码子542、545 和1047，其生物和生化活性显著高于其他罕见突变。当这些变异发生在脑部时，往往与更严重的癫痫表型相关。由于PROS 表型谱较广泛，其准确发病率尚不清晰。

临床表现

PROS 包括多种组织的过度生长，可大致分为孤立性和综合征性两种类型。孤立性PROS 的局灶性病变通常仅累及身体的一个部分或组织，例如，可能表现为脑部的局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia）或手指、脚趾的巨指/趾症。而综合征性PROS 则表现出至少两个系统的异常以及过度生长。例如CLOVES 综合征，除过度生长外，还可能伴有脊柱侧凸、脊柱裂、膝关节脱位、肾脏发育不全等症状。PROS 的过度生长通常为先天性或发生于产后早期。受累的组织类型广泛，包括纤维、神经、血管、淋巴管、骨骼，而常见受累部位包括脑、四肢、躯干和面部，且单侧受累相较于双侧受累更常见。全脑过度生长可能伴随着某些特定结构的继发性过度生长，导致脑室扩大、胼胝体明显增厚等。血管畸形可包括毛细血管畸形、静脉畸形、动脉畸形或混合畸形，可发生于浅表或深部血管。淋巴管畸形可能发生在不同部位，导致肿胀、疼痛、继发于创伤的局部出血等。骨骼系统表现可包括指/趾过度生长、进行性骨骼过度生长、多指/趾畸形、并指/趾畸形、双下肢不等长、脊柱侧凸、椎体畸形、脊柱裂、关节过度活动。与PROS 相关的肿瘤可能为良性或恶性。良性肿瘤中最常见的是血管性肿瘤，其中血管瘤最常见于皮肤或皮下组织，海绵状血管瘤也可发生在脑组织中。恶性肿瘤相对较为罕见，已报道的包括肾母细胞瘤、白血病、视网膜母细胞瘤等。但由于数据不足，目前尚无法确定恶性肿瘤的发生是否与PROS 直接相关。

此外，PROS 患者还可以出现神经发育障碍，例如发育迟缓、智力障碍、肌张力下降、癫痫、喂养困难等。部分患儿可出现孤独症、注意缺陷多动障碍等症状。肾脏畸形也是PROS 常见特征之一。在皮肤方面，PROS 可引起真皮黑素细胞痣、咖啡牛奶斑、皮肤过度伸展与松弛等症状。

辅助检查

1.基因检测应采用专注于低水平嵌合变异的分子检测方法。针对新鲜病变组织进行检测的检出率较高。游离DNA（cell-free DNA）检测的优点是创伤性小，但其检出率较低。2.生长参数评估除了进行常规的儿童生长参数测量外，还应关注双下肢长度是否存在差异。双下肢不对称可能由不对称生长导致，也可能与髋关节发育不良或血管异常有关。对于四肢的过度生长，可以考虑进行四肢X 线检测或磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI）扫描。对于脊柱受累的情况，则可以考虑进行脊柱MRI 检查。3.中枢神经系统评估头颅MRI 扫描可评估和监测中枢神经系统的过度生长或发育不良。脑电图可用于癫痫的评估。4.血管畸形评估体格检查应记录血管畸形的外观表现，包括分布、特征等。必要时可进一步进行超声、MRI、磁共振血管成像（MR angiography，MRA）等检查。5.神经心理学评估对于有脑部受累的患者，进行神经心理学评估可确定基线水平，并为制定长期监测和治疗计划提供依据。6.内分泌评估监测血糖水平，以评估是否出现低血糖症状。对于生长发育受限的患者，可评估胰岛素样生长因子1（IGF1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）水平。另外，检测促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（free T4）的水平用于评估是否存在甲状腺功能减退症。

诊断

诊断PROS 需综合基因检测结果和临床表现。若检测到PIK3CA 基因的致病性变异，且患者存在先天性或儿童早期出现的孤立性或综合性过度生长表现，则可诊断PROS。

鉴别诊断

1.Proteus 综合征（Proteus syndrome）由AKT1 基因体细胞致病性变异引起，也可表现出过度生长、血管畸形，其特异性皮肤表现-脑状结缔组织痣（cerebriform connectivetissue nevi）在PROS 患者中少见。2.PTEN 错构瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）由PTEN 基因致病性变异引起，通常为常染色体显性遗传。PHTS 也可出现脑过度生长和血管畸形，但通常不表现为局灶性躯体过度生长。此外PROS 缺乏PHTS 中较常见的肠错构瘤、阴茎色素斑等特征。3.巨脑畸形-多小脑回-多指/趾畸形-脑积水综合征（Megalencephaly-polydactyly-polymicrogyria-hydrocephalus syndrome，MPPH）由AKT3、CCND2 或PIK3R2 基因致病性变异引起，可为常染色体显性遗传或体细胞变异。MPPH 也可表现为脑过度生长、多小脑回、脑积水、多指/趾畸形、结缔组织或关节松弛等症状。尽管MPPH 与MCAP 存在表型重叠，但MPPH 患者很少出现血管或淋巴畸形，或严重局灶性躯体过度生长。4.线状皮脂腺痣综合征（linear nevus sebaceous syndrome ，LNSS ）由HRAS 、KRAS 或NRAS 基因的体细胞致病性变异引起，尽管其表皮痣和血管畸形等皮肤表现也可在PROS 患者中观察到，但LNSS 患者通常不会出现明显的组织过度生长或广泛的血管或淋巴畸形。

治疗

PROS 的对症支持性治疗一般取决于专科医生的临床判断与经验。推荐采用多学科团队（MDT）模式。该团队应包括遗传科、神经外科、神经内科、血管外科、骨科、皮肤科、内分泌科、儿科、放射科、病理科等领域的专家。这样的协作模式有助于全面了解患者的病情，提供个性化的治疗和管理方案。诊疗流程(图61-1)

〔图：图61-1〕

PIK3CA 相关过度生长综合征诊疗流程

参考文献

[1]MirzaaG,GrahamJMJr,Keppler-NoreuilK.PIK3CA-RelatedOvergrowthSpectrum//ADAM MP, FELDMAN J, MIRZAA GM. GeneReviews®. Seattle(WA):University of Washington, Seattle，2013.[2] Douzgou S, Rawson M, Baselga E, et al. A standard of care for individuals withPIK3CA-related disorders: An international expert consensus statement. Clin Genet ，2022;101(1):32-47.[3] Canaud G, Hammill AM, Adams D,et al. A review of mechanisms of disease acrossPIK3CA-relateddisorderswithvascularmanifestations.OrphanetJRareDis,2021,16(1):306.[4] Tian W, Huang Y, Sun L, et al. Phenotypic and genetic spectrum of isolatedmacrodactyly: somatic mosaicism of PIK3CA and AKT1 oncogenic variants. Orphanet JRare Dis,2020,15(1):288.[5] Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum(PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation.Am J Med Genet A,2015,167A(2):287-295.