《中国自身炎症性疾病基因诊断指南》计划书

协和医学杂志

Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital

·指南与共识·

王 薇¹,²,³，张越伦⁴，高思豪¹,³，宋红梅¹,²,³,⁵

中国医学科学院北京协和医院¹ 儿科⁴ 医学科学研究中心，北京 100730

² 中国药师协会罕见病用药工作委员会，北京 100730

³ 儿童风湿免疫病联盟，北京 100730

⁵ 中华医学会儿科学分会免疫学组，北京 100730

通信作者：宋红梅，E-mail：songhm1021@126.com

【摘要】自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）已被定义 20 余年，目前发现单基因 AIDs 共 56 种，其症状交叉重叠，易误诊、误治，此外不同 AIDs 的遗传变异特点不同，且中国人群中部分 AIDs 具有独特的遗传特点。我国目前尚无基于循证医学的 AIDs 基因诊断指南。为进一步规范 AIDs 的早期识别和精准诊断，由中国药师协会罕见病用药工作委员会和中华医学会儿科学分会免疫学组联合发起，中国医学科学院北京协和医院儿科组织全国多学科专家参考《世界卫生组织指南制订手册》，注册并撰写了《中国自身炎症性疾病基因诊断指南》计划书，并将遵循循证指南制订流程，制订和发布正式指南文件，以科学指导 AIDs 的临床诊疗工作。本文主要介绍该指南的背景、意义、目的、目标人群、使用人群、指南制订组成员及制订流程等关键信息。

【关键词】自身炎症性疾病；基因；诊断；指南；计划书

【中图分类号】R596；R593　　【文献标志码】A　　【文章编号】1674-9081(2023)02-0241-06

DOI：10.12290/xhyxzz.2023-0077

Protocol for the Development of the Guidelines for the Genetic Diagnosis of

Autoinflammatory Diseases in China

WANG Wei¹,²,³，ZHANG Yuelun⁴，GAO Sihao¹,³，SONG Hongmei¹,²,³,⁵

¹Department of Pediatrics，⁴Medical Research Center，Peking Union Medical College Hospital，

Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

²Chinese Pharmacists Association Rare Diseases Medication Working Committee，Beijing 100730，China

³Chinese Alliance of Pediatric Rheumatic & Immunologic Diseases，Beijing 100730，China

⁵The Subspecialty Group of Immunology，the Society of Pediatrics，Chinese Medical Association，

Beijing 100730，China

Corresponding author：SONG Hongmei，E-mail：songhm1021@126.com

【Abstract】Autoinflammatory diseases（AIDs）were defined over 20 years ago，and since then，56 monogenic AIDs have been discovered. Due to the overlapping symptoms，AIDs are prone to misdiagnosis and mistreatment. Different AIDs are characterized by distinct genetic variants，and some AIDs have shown unique genetic characteristics in the Chinese population. Currently，there is no evidence-based guideline for the genetic

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2702001）；中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-B-079）

引用本文：王薇，张越伦，高思豪，等．《中国自身炎症性疾病基因诊断指南》计划书〔J〕．协和医学杂志，2023，14（2）：241-246．doi：10.12290/xhyxzz.2023-0077.

diagnosis of AIDs in China. To further standardize the early recognition and precision diagnosis of AIDs, it is ur-

gently needed to develop evidence-based clinical practice guidelines on the genetic diagnosis of AIDs to provide

scientific guidance for the clinical management of AIDs. The Chinese Pharmacists Association Rare Diseases Med-

ication Working Committee and the Subspecialty Group of Immunology from the Society of Pediatrics of the Chi-

nese Medical Association have jointly launched a protocol for the development of the Guidelines for the Genetic Di-

agnosis of Autoinflammatory Diseases in China, which was registered and written following WHO Handbook for

Guideline Development with the help of nationwide multidisciplinary experts organized by the Department of Pedi-

atrics, Peking Union Medical College Hospital. A formal document of the guidelines will be devised and published

following the workflow of evidence-based guideline development. This paper introduces the Guidelines for the Ge-

netic Diagnosis of Autoinflammatory Diseases in China, including its background, significance, objectives, target

population, guideline users, guideline working group members, and the workflow of guideline development.

【Key words】autoinflammatory diseases; gene; diagnosis; guideline; protocol

Funding: National Key Research and Development Program of China (2021YFC2702001); National High Level Hospital

Clinical Research Funding (2022-PUMCH-B-079)

Med J PUMCH, 2023, 14(2):241–246

1 指南制订背景

自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases, AIDs）

是一组由固有免疫缺陷或失调导致的复发性或持续性

遗传性炎症性疾病，以发热、皮疹、关节痛、关节

炎、眼部病变等为突出症状，同时适应性免疫（自身

反应性T细胞或自身抗体）不作为主要致病因素〔¹〕。

AIDs是原发性免疫缺陷病中的一大类，单基因AIDs

可进一步分为3个亚类：炎症小体病、非炎症小体病

和Ⅰ型干扰素病〔²〕。自1999年AIDs被定义以来，目

前已发现该类疾病致病基因至少56种，且近年来新

的AIDs不断被发现，每两年增长约十余种〔²〕。该类

疾病往往于儿童期发病，临床表现复杂，症状交叉重

叠，易误诊、误治，严重者致死致残，不仅影响患儿

的生命质量，且给家庭带来沉重的经济负担及心理压

力。早期诊断是针对性治疗以及改善患儿预后的关

键。不同疾病的遗传及变异特点不同，而中国人群部

分AIDs的基因变异亦有其独特的遗传特点。我国目

前尚缺乏此类疾病基因诊断的循证指南，因此针对

AIDs早期识别、精准基因诊断制订循证指南，对于

改善患儿临床结局及其预后、提升患儿及其整个家庭

的幸福指数具有重要意义。

2 指南制订方法

遵循美国医学科学院（Institution of Medicine,

IOM）〔³〕的临床实践指南概念，参考《世界卫生组织

指南制订手册》〔⁴〕的制订流程以及相关方法学标准，

应用指南研究与评价工具（Appraisal of Guidelines for

Research and Evaluation Ⅱ, AGREE Ⅱ）〔⁵〕，并最终按

照指南制订清单2.0版和国际实践指南报告规范

（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare,

RIGHT）〔⁶〕制订本指南计划书及正式指南文件，相应

技术路线见图1。

2.1 制订机构

本指南由中国药师协会罕见病用药工作委员会、

中华医学会儿科学分会免疫学组联合发起，由中国医

学科学院北京协和医院儿科组织全国多学科专家共同

实施。

2.2 注册

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台

（http://www.guidelines-registry.org）进行双语注册，

注册号：PREPARE-2022CN676。

2.3 制订小组

本指南制订小组由指南指导委员会、共识专家

组、秘书组、证据评价组、外审专家组共同构成。

2.3.1 指导委员会

指导委员会由中国药师协会罕见病用药工作委员

会及中华医学会儿科学分会免疫学组组建成立。主要

职责：（1）确定指南主题和范围；（2）组建指南其他

工作组，并对其利益冲突进行管理；（3）审核及批准

计划书；（4）监督指南制订流程；（5）批准推荐意见

和指南全文发布。指南指导委员会设立3名主席，其

中1名为临床专业主席（宋红梅），1名为基因遗传

学主席（王薇），1名为方法学主席（张越伦），3名

〔图：1 《中国自身炎症性疾病基因诊断指南》技术路线图〕

RIGHT：国际实践指南报告规范

主席均不存在指南相关利益冲突。

2.3.2 共识专家组

在考虑地域代表性和性别因素的基础上，指南共识专家组由 11～25 名儿科、风湿免疫科、皮科、神经科、眼科、遗传学和方法学专家组成。主要职责：（1）确定早期识别、基因诊断、辅助诊断方法、遗传咨询等相关临床问题；（2）对推荐意见进行投票和共识；（3）对指南全文进行定稿.

此外，指南共识专家组将从日常诊疗患者中邀请 1～2 例患者代表审阅指南稿件。由专家组为患者进行指南专业解读，请患者代表以普通患者视角和身份对汇总的证据和形成的推荐内容提出反馈意见。

2.3.3 秘书组

秘书组由本指南牵头单位中国医学科学院北京协和医院工作人员组成。主要职责：（1）协调其他工作组的工作；（2）起草指南计划书；（3）开展临床问题的调研；（4）组织推荐意见共识会议；（5）详细记录指南制订的整个过程；（6）撰写指南初稿；（7）投稿。

2.3.4 证据评价组

证据评价组由指南制定各参与单位循证医学相关专业人士及北京协和医院医学科学研究中心循证医学研究人员组成。主要职责：（1）检索、评价、合成证据并对证据进行分级；（2）根据检索结果制作证据总结表和推荐意见决策表。

2.3.5 外审专家组

外审专家组由 3～5 名与指南无相关利益冲突且从事 AIDs 研究的专家组成。主要职责：（1）对最终形成的推荐意见进行评审；（2）提出具体修改意见。

2.4 应用范围

该指南拟定题目为《中国自身炎症性疾病基因诊断指南》，目标人群为拟诊或确诊 AIDs 的中国患者。指南适用于对目标人群提供卫生保健服务的医疗机构以及卫生管理部门，主要使用人群为风湿免疫科、儿科、皮肤科、眼科、神经科等相关临床医师、基因检测及分析人员，关注领域为 AIDs 的早期识别、基因诊断、辅助确诊方法、遗传咨询等。

2.5 利益冲突声明和基金资助

指南指导委员会、共识专家组、外审专家组、秘书组和证据评价组所有成员均填写利益冲突声明表，并对可能存在的利益冲突进行管理。本指南未接受任何医药企业基金资助，由国家重点研发计划（2021YFC2702001）及中央高水平医院临床科研专项

神经科等相关领域的医务工作者共同学习；（3）通过微信、微博、电视等社交媒体平台进行指南的科普、简化版宣传；（4）邀请专家撰写指南解读，并在国内知名医学期刊、网站发表。后续开展相关研究，评价指南实施后对 AIDs 诊断与临床实践的影响，并了解指南的传播情况，评价指南实施的效果。

2.12 更新

指南发表同时将成立指南更新小组，对于推荐意见相关证据信息进行及时跟进，后续根据证据情况决定是否启动指南更新。

3 指南意义与价值

AIDs 临床表现异质性大，彼此之间又有交叉重叠，临床识别困难。基因诊断虽为单基因 AIDs 诊断的有力工具，但也面临多重困境：（1）随着二代测序技术的发展，患者常检测出多个新发现的意义不明变异位点，在未进行功能研究的情况下，其致病性判断困难，例如家族性地中海热，致病基因为 MEFV，通常被认为是常染色体隐性遗传病，近年来有单位点杂合突变致病的报道；（2）部分高突变基因的致病性仍存在较大争议，如 E148Q、L110P 等位点突变率远高于 1%，甚至高达 30%，但其致病性存在争议；（3）部分常染色体显性遗传的 AIDs 存在体细胞突变致病的可能，如 NLRP3、NLRP12、NLRC4、NOD2 等，在普通二代测序中可能会被遗漏；（4）DADA2 为常染色体隐性遗传病，致病基因为 ADA2，部分患者可能由于存在拷贝数变异等情况，在二代测序过程中因仅发现一个变异位点而造成遗漏；（5）多种 AIDs 缺乏特异性生物标志物，例如 I 型干扰素病目前被认为是 I 型干扰素通路持续激活所致，但由于血液中 I 型干扰素浓度过低（fg 级），Elisa 等常规方法很难直接检测到，通过 I 型干扰素刺激基因表达可间接判断 I 型干扰素通路激活情况，但系统性红斑狼疮等 AIDs 也往往伴有 I 型干扰素刺激基因表达水平的升高。对于单基因 AIDs，由于识别及诊断困难、缺乏特异性生物标志物等所造成的误诊、漏诊可使患者得不到及时治疗而使病情加重。因此，规范 AIDs 的早期识别、基因诊断、辅助确诊的实验室检测方法，以尽早明确诊断是缓解患者病情，改善预后的关键。

目前，国际 AIDs 指南主要集中于个别炎症小体病及 I 型干扰素病的临床管理。例如，2015 年欧洲儿科风湿病中心访问单位（single hub and access point for paediatric rheumatology in Europe, SHARE）发布了冷炎症相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS）、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征［tumour necrosis factor（TNF）receptor-associated periodic syndrome, TRAPS］及甲戊戊酸激酶缺乏症（mevalonate kinase deficiency, MKD）3 种 AIDs 管理指南〔³〕；2016 年，德国 Kuemmerle-Deschner 等〔⁴〕发布了 CAPS 诊断标准；2020 年德国儿科风湿病学会在 SHARE 2015 年指南的基础上进一步制定了基于循证医学证据的 CAPS、TRAPS、MKD（高 IgD 综合征）的诊断和治疗管理专家共识〔⁵〕；2022 年欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism, EULAR）与美国风湿病学会（American College of Rheumatology）联合发布了基于循证医学证据的包括 CAPS、TRAPS、MKD 及白细胞介素 1 受体拮抗剂缺陷病（deficiency of the IL-1 receptor antagonist, DIRA）在内的 4 种 IL-1 介导的系统性 AIDs 的指导、诊断、评估、治疗和监测指南〔⁶〕以及 3 种 I 型干扰素病的诊疗指南，包括慢性非典型中性粒细胞性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高/蛋白酶体相关自身炎症性综合征（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipody-strophy and elevated temperature/proteasome associated autoinflammatory syndrome, CANDLE/PRAAS）、干扰素基因刺激因子相关婴儿期发病的血管病变［stimulator of interferon genes（STING）-associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI］及 Aicardi-Goutières 合征（Aicardi-Goutières syndrome, AGS）〔⁷〕。

然而聚焦于基因诊断的国际指南目前仅有一部，即 2020 年国际系统性自身炎症性疾病学会/欧洲分子遗传学质量网络（International Society for Systemic Autoinflammatory Diseases/European Molecular Genetics Quality Network, ISSAID/EMQN）联合发布的基于二代测序的 ISSAID/EMQN 单基因自身炎症性疾病遗传诊断最佳实践指南〔²⁰〕。该指南主要基于二代测序对 8 种炎症小体病及非炎症小体病提出检测及诊断策略，对其他病种尤其是 I 型干扰素病未涉及；此外推荐的病种、诊断方法普及程度、诊断策略、检测实验室及机构不适用于中国国情，因此亟需制定中国 AIDs 基因诊断适用性指南。《中国自身炎症性疾病基因诊断指南》将成为我国第一部关于 AIDs 基因诊断及辅助诊断的循证指南。指南工作组将严格按照国际指南相关制订规范与流程进行问题筛选、问卷调查及会议探讨，优选 AIDs 基因诊断临床实践中存在的具体问题，进行系统证据检索与评价，同时考虑患者偏好与价值观，结合我国临床实际和多学科专家的经

验，制订一部立足于我国 AIDs 患者，以基因诊断实际问题为导向、循证医学为支撑的高质量循证指南。相信本指南将为我国儿童风湿免疫专业的临床医生及基因检测实验室、生信分析人员提供指导，规范我国 AIDs 患儿的早期识别和遗传咨询，达到尽早诊断、减少误诊的目的，实现患者长期预后改善，促进我国卫生健康事业持续健康发展！

作者贡献：王薇负责起草计划书；张越伦负责方法学指导及论文审阅；高思豪负责摘要翻译与绘图；宋红梅负责项目整体运营及论文审核。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

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（收稿：2023–02–13 录用：2023–02–14 在线：2023–03–03）

（本文编辑：李 娜）