无脉络膜症

概述

无脉络膜症(choroideremia，CHM)是一种X连锁隐性遗传的、罕见的、严重的致盲性遗传眼病。虽发病机制仍不确切，但目前认为系CHM基因致病变异导致。患者均为男性，通常儿童至青少年期起病，以双眼夜盲、进行性周边视野缺损、晚期中心视力下降为主要症状，以进行性脉络膜、视网膜萎缩为主要临床表现。女性携带者通常症状及表型轻微。目前国内外尚无有效治疗方案能够治疗或逆转本病，但基因治疗与无义抑制治疗依然是有前景的方向。

病因和流行病学

无脉络膜症是由于CHM基因致病变异引起的视网膜变性疾病，发病率1/(5万～10万)。患者均为男性，带有一个致病基因变异的女性称为携带者。CHM基因又称REP1基因，位于X染色体长臂（Xq21.2），编码Rab护送蛋白1（rab escort protein 1，REP1）。REP1在囊泡运输方面起重要作用。它能够捕获游离Rab呈递给Rab geranyl-geranyl转移酶（RabGGTase），最终使Rab异戊烯化，从而调控囊泡的正常形成、运动、对接和融合。

CHM基因的致病变异绝大多数为无义突变、剪切位点突变、基因内部插入/缺失突变等功能性无效突变，少数患者为错义突变。变异位点不仅可位于外显子，也可能位于深内含子及启动子区域。虽然CHM确切的发病机制仍未明确，但目前认为CHM基因致病突变可能导致REP1完全缺失或无功能，引起Rab活化障碍并在胞内积存，并有可能进一步导致囊泡功能障碍，光感受器细胞外节清除延迟，RPE细胞内代谢产物累积，最终导致细胞毒性，造成视网膜外层及脉络膜萎缩。

临床表现

CHM基因的致病突变在不同性别中可引起不同的临床表现，男性患者可有明显的视功能进行性损害，女性携带者则通常症状轻微，但可具有一定的体征。

男性患者通常在儿童至青少年期开始出现症状，常以夜盲为首发症状，患者在暗处或光线较弱的环境中难以看清物体；随着疾病进展，患者可出现外周视野缺损，其程度和范围进行性加重，最终形成管状视野。随着病情进展最终可累及黄斑，引起中心视力下降。大多数患者的中心视力可以保存至40～50岁。早期眼底主要表现中周部点片状脉络膜毛细血管层和视网膜萎缩。病变可逐渐扩大，向周边部和后极部发展，可透见脉络膜大血管，黄斑区岛样”残留。发展至晚期，RPE几乎完全被破坏，黄斑区受累，脉络膜大血管萎缩消失，眼底暴露出巩膜的白色反光，黄斑萎缩，部分患者还会出现黄斑囊样水肿。

无脉络膜症的女性携带者一般无症状或仅有视力轻度减退，少数女性携带者临床表现较重，可出现与男性患者类似症状。部分女性携带者在中年后可出现暗视力异常甚至周边视野缺损，眼底可表现为细颗粒或粗颗粒样的或马赛克样”RPE萎缩。病情较重的女性携带者眼底可呈地图样”萎缩或出现与男性患者相似的改变。

〔图：12-1　广角眼底照相和自发荧光显示脉络膜和视网膜萎缩，可见清晰的脉络膜大血管〕

辅助检查

1. 眼科检查

（1）光相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）

男性患者 OCT 可表现为视网膜结构紊乱、脉络膜变薄、脉络膜血管丢失以及边界清晰的外层视网膜的丢失。超过 90% 以上的患者可在变性区边缘发现外层视网膜管样结构。亦可见黄斑囊样改变、脉络膜新生血管。部分患者可出现巩膜小凹，是一种巩膜扩张的表现，或与 CHM 病情严重程度相关。

女性携带者的 OCT 可完全正常，也可出现局限性外层视网膜丢失，严重者表现与男性患者相似。

（2）眼底自发荧光（fundus autofluorescence, FAF）

男性患者早期 FAF 成像可表现为中周部点状、斑片状低自发荧光区，随着病情进展，低自发荧光区范围逐渐扩大，向后极部、周边部进展，残留“岛样”黄斑自发荧光区。

女性携带者 FAF 可表现为与眼底 RPE 脱色素区及萎缩区对应的斑驳样弱自发荧光，严重者可与男性患者类似。

（3）视野检查（visual field testing, VFT）

可利用静态及动态视野计评估视野情况。男性患者及表型较重的女性携带者可出现与眼底病灶范围对应的视野缺损，视野可呈向心性缩窄。大部分女性携带者视野正常。

微视野：微视野检查能够反映黄斑区局部视功能，可提供点对点的、结构与功能对应的评估，可用于黄斑疾病的自然病程随访和治疗效果评价。在 CHM 中其敏感性高于最佳矫正视力，可显示黄斑区某一些点位的光敏感度降低。但应注意萎缩边界周围检测结果变异较大，重复性较低。

（4）全视野视网膜电图检查（full-field electroretinogram, ERG）

早期 ERG 可表现为正常。随着视杆细胞、视锥细胞功能障碍进行性加重可出现明适应中重度下降，暗适应严重下降或记录不到，晚期呈熄灭型。女性携带者 ERG 正常，少部分携带者表现为振幅降低。

（5）全视野光敏度阈值（Full-field stimulus threshold, FST）：

通过检测全视野范围内能够识别的最低光亮度来反映视网膜的光敏感度，可以对 CHM 中的残留视杆细胞和视锥细胞的功能进行定量检测，与中央视网膜结构和功能的测量指标高度相关。

（6）色觉

色觉检查主要反映视锥细胞功能，部分男性CHM患者在早期即可出现色觉异常，少部分女性携带者亦可有色觉异常。晚期的色觉异常与视力损伤密切相关。

2.基因检测

基因检测是确诊无脉络膜的重要依据，可分为靶向检测和基因组检测。对于疑诊 CHM 患者可考虑靶向单基因测序，若尚未疑诊 CHM 可考虑靶向多基因测序及基因组测序。

针对 CHM 基因的二代测序分析，可以检测小的、基因内部的缺失/插入突变、错义突变、无义突变和剪切位点突变。若二代测序未检测到突变，需考虑应用定量聚合酶链反应 (PCR)、长程 PCR、多重连接依赖探针扩增和针对检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列等方法对外显子或整个基因的缺失、插入、重复或重排进行检测。

对于靶向多基因测序，应依据患者临床特点及遗传特征提前确定目的基因。基因组测序包含全外显子测序和全基因组测序，由于 CHM 基因的致病突变亦可位于深部内含子及启动子区域，因此若全外显子测序结果为阴性并不能认定患者不存在致病突变，应考虑到深部内含子及启动子变异。对于临床表现及遗传特征尚不支持疑诊 CHM 的患者更倾向进行基因组测序。

诊断

CHM 需在临床疑诊的基础上结合 CHM 基因致病变异方能确诊。对于以夜盲为首发症状的男性，若其有符合 X 连锁隐性遗传的家族史，且具有特征性的眼底表现，同时周边视野有与眼底病变范围相一致的环形暗点，ffE RG 符合视杆-视锥细胞营养不良的退化模式，至晚期黄斑中心凹的结构及功能能够保留，则应考虑临床疑诊 CHM。但若无明确家族史，亦不能除外 CHM 可能。

对于先证者的母亲、女儿、姐妹应同样关注其症状，完善眼底检查及前述辅助检查，同时进行基因检测以明确其是否携带致病变异，以为其家庭提供遗传咨询及产前检测帮助。

鉴别诊断

1. 视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP） RP 是一组遗传性视网膜疾病，常出现夜盲、视力减退和周边视野缩窄等症状，晚期同样可出现脉络膜视网膜萎缩，临床症状与 CHM 非常相似。其遗传方式多样，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 连锁隐性遗传和散发病例。与无脉络膜症相比，RP 患者通常早期出现视力减退，而无脉络膜症的中心视力通常较好。可通过早期眼底表现及分子遗传学检测进行鉴别。

2. Usher 综合征 Usher 综合征又称视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征。是以先天性感音神经性聋、视网膜色素变性为主要表现的常染色体隐性遗传病。常以夜盲为首发症状，随着病情进展可出现双眼视野逐渐向心性缩小，晚期中心视力受损，与 CHM 相似。但 Usher 综合征眼底符合 RP 特点，CHM 可出现脉络膜大血管保留的视网膜脉络膜萎缩，且 CHM 患者不合并听力异常。可结合眼底表现、听力、遗传特点及分子遗传性学检测进行鉴别。

3. 卡恩斯-塞尔综合征（Kearns-Sayre syndrome, KSS） KSS 是一种线粒体 DNA 缺失导致的线粒体脑肌病，眼底可出现弥漫性脉络膜视网膜萎缩，与晚期 CHM 相似。但同时可存在进行性眼外肌麻痹及全身多系统异常，包括小脑性共济失调、心脏传导异常、脑脊液蛋白升高 等。依据全身多系统症状、家族史、分子遗传学检测、血和脑脊液中乳酸及丙

酮酸水平以及肌肉活检可鉴别。

4.回旋状视网膜脉络膜萎缩（gyrate atrophy of the retina and choroid，GA） GA 是一种罕见的视网膜营养不良，为常染色体隐性遗传。该病由鸟氨酸转氨酶缺陷引起，患者血浆中鸟氨酸异常升高。患者同样会出现夜盲，进行性视野缩窄、视力下降的症状，晚期中心视力受损。且其眼底同样可出现向后极部逐渐发展的斑片状脉络膜视网膜萎缩，因此与 CHM 非常相似。但 GA 患者较 CHM 更易出现高度近视、后囊下白内障，发生率更高。可通过血浆鸟氨酸检测、临床表现、家族史、基因检测与 CHM 进行鉴别。

随访

CHM 是一种进行性视网膜变性类疾病，因此患者需进行规律随访。常规眼部检查包括最佳矫正视力、色觉、裂隙灯、散瞳眼底、OCT、FAF、视野检查。ffERG 在随访过程中非必需检查，FST 在随访过程中有重要意义。

治疗

1. 基因治疗

目前针对CHM治疗主要围绕基因治疗开展，通过将正常基因导入患者体内可修复或替换缺陷基因，从而达到疾病治疗的目的。目前全球已有多个项目处于临床试验阶段，常用腺相关病毒为载体，主要经视网膜下注射给药。其中 STAR 研究（NightStar/Biogen，NCT03496012）是唯一到达 3 期临床试验的研究，该研究评估了视网膜下注射 AAV2-REP1 对于晚期 CHM 患者的安全性及有效性。虽然治疗组并没有达到研究终点，即治疗后 12 个月患者最佳矫正视力较基线提高≥15 个字母，但治疗组仍旧表现出改善的趋势。因此，在现阶段基因治疗仍然是无脉络膜症的有前景的治疗方法。

2. 无义抑制治疗

由于约 30% 的 CHM 突变为无义突变，因此无义抑制治疗或是一种可行的治疗方法。无义抑制治疗旨在通过竞争性结合近同源 tRNA，使其反密码子能够识别由于无义突变导致的提前终止密码子（Premature Termination Codons, PTCs），促进核糖体在 PTC 处的通读，使正确的氨基酸能够插入到正在合成的肽链中并继续翻译，从而获得有功能的全长蛋白。在 CHM 中，PTC124（Ataluren）是一种可口服的小分子化合物。在 chmru848 斑马鱼模型中，PTC124 表现出了对 REP1 功能和视网膜结构的改善。然而在 CHM 患者来源的诱导多能干细胞分化为视网膜色素上皮细胞后，PTC124 并不能有效恢复 Rab 蛋白水平。

遗传咨询

无脉络膜症为 X 染色体隐性遗传。男性患者父亲一般不会患有 CHM，也不会携带 CHM 基因致病变异。若其家庭中有不止一个男性患者，则其母亲肯定为携带者。先证者母亲的家族成员（包括父亲、兄弟、女性同胞的儿子）亦有可能是 CHM 患者。需注意的是，如果男性患者没有 CHM 家族史，又或在其母亲外周血细胞 DNA 中未检测到先证者变异时，则可能的解释为：①新生突变；②患者母亲在怀孕时发生了胚系突变；③具有生殖细胞嵌合体。如果先证者的母亲具有生殖细胞嵌合体，先证者的男性同胞是患者的概率要低于 50%。

先证者的男性同胞有 50% 的概率是患者，先证者的女性同胞有 50% 的概率是携带者。

男性患者的致病性突变基因可以遗传给他所有的女性后代，但是不会遗传给他的男性后代。女性携带者每次妊娠有 50% 的概率把致病变异遗传给她的后代，其中遗传了致病基因的男性后代将会发病，遗传了致病基因的女性后代成为携带者。

一旦明确先证者存在 CHM 基因致病变异，则需对该家庭进行遗传咨询，并对具有患病

及携带致病变异风险的家族成员进行基因检测，对高风险的怀孕进行产前检测。

诊疗流程（图 12-2）

〔图：12-2 无脉络膜症诊疗流程〕

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